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转基因酵母合成青蒿素取得进展

时间:2006-05-06 11:29来源:新华网 作者:admin 点击: 602次


        青蒿素是目前最有效的抗疟疾药物之一,但对最需要它的贫困患者来说仍过于昂贵。美国科学家最近成功地用转基因酵母合成了青蒿素的前体物质——青蒿酸,有望大幅增加青蒿素产量、降低治疗疟疾的费用。  

        青蒿素从菊科蒿属植物青蒿中提取,是中国科学家开发出的强效抗疟药物。在非洲和亚洲许多地区,疟原虫已经对其他多数抗疟药物具有抗药性,这些地区对青蒿素类药物的需求格外迫切。  

        目前使用青蒿素进行治疗每个疗程的费用是8美元到15美元,对这些地区的贫困患者来说过于昂贵,主要瓶颈在于青蒿的收获量不足。美国加利福尼亚大学伯克利分校的一个研究小组说,他们的新研究成果有望将青蒿素药物价格大大降低。有关论文最近发表在英国《自然》杂志上。  

        此前,这个小组曾经将青蒿的一个基因植入大肠杆菌,利用细菌的生物合成过程获得了一些中间物质,但这些物质还需要几步反应才能生成青蒿酸。在最新的研究中,研究人员在青蒿里发现了一种与青蒿酸合成有关的新酶。将制造这种酶的基因植入酿酒酵母后,酵母制造出了青蒿酸。

        利用微生物合成化学物质以增加产量、降低成本,是工业上常用的手段。这项新成果有望为大幅降低青蒿素生产成本开辟道路,但付诸实用至少还需要几年时间。



        [Nature杂志编语]具有抗药性的疟疾寄生虫广泛存在,因此由疟疾所导致的死亡人数近年来明显增加。从中药材青蒿中分离出的青蒿素,是惟一能够高效杀死疟疾寄生虫的药物。由于需求量大,只能从植物中来提取的青蒿素已经供不应求。现在,Ro等人报告说,他们利用基因工程方法培育出了携带一个青蒿基因的酵母,这种酵母能产生该药物的前体物质青蒿素酸。青蒿素酸可通过化学方法进行改造,变成活性青蒿素衍生物。关于这一方法的效率还需要做进一步研究,但它却有可能缓解该药物的短缺,降低生产成本。

        [生物通简评]

        研究价值:

        即使从媒体宣传度上来看防治禽流感或者艾滋病十分紧迫,但是对于一些疾病,可能由于太古老、太常见、杀死了太多的人,反而不那么引人注意了,比如肺结核和疟疾。疟疾在年发病率不超过十万分之三的中国可能并不为人们关注,但是在非洲,平均每30秒就有一名儿童死于疟疾。然而这个人类抗争多时的疾病近年来导致的死亡人数明显增加,这主要是因为疟原虫越来越广泛的抗药性。

        疟疾治疗的金标准是应用氯喹(CQ),它是通过结合受感染红细胞内血红蛋白的蛋白水解过程产生的血红素半体从而干扰血红素解毒而起作用的。氯喹在全球范围的大量使用始于20世纪40年代后期,10年后首次报告对氯喹耐药的恶性疟原虫株。目前氯喹耐药已经发展到绝大多数的疟疾疫区,说明此药日益无效。  

        新型抗疟药物必须满足迅速有效、毒性最低和价格低廉的要求。目前用于替换氯喹和、有前景的药物包括氨酚喹(一种氯喹样喹啉,Amodiaquine)和氯丙胍-氨苯砜(Chlorproguanil-dapsone)。这些替换制剂将可能提供几年的疗效,但在非洲已经遇到与氯喹和SP有交叉耐药的情况。而青蒿素(Artemisinin)衍生物由于不会有耐药性的问题,因此被认为是前途看好的抗疟药物。



        研究手段:

        要想获得高疗效、低成本的抗疟疾药物,基因工程是一个行而有效的手段,美加州大学加利福尼亚定量生物医学研究所(The  California  Institute  of  Quantitative  Biomedical  Research,QB3)的研究人员以Saccharomyces  cerevisiae酿酒酵母为载体(这样可以避开专利问题),获得了高产量——100  mg  l-1青蒿酸(青蒿素的前体物质),并且这种载体表达方式是分泌表达,也就是说减化了许多纯化以及分离的步骤,进一步降低成本。

        但是由于这一方法仍然需要进一步的优化生产参数,提高产量以及摸索大生产规模条件,因此如果要得到低成本,高疗效的抗疟疾药物,我们还需要耐心的等待一段时间。(生物通:张迪)



        研究人员一直渴望大量生产用于治疗疟疾抗性品系的药物,利用遗传工程,他们终于找到了一个强有力的伙伴——一种能够合成抗疟药物青蒿素前体的酵母。研究人员表示,通过3年到5年的最优化及推广,这一方法有望大幅削减青蒿素药物的价格——降至目前每个疗程8到15美元的1/10。  

        亚洲和非洲发展中国家目前急需青蒿素,这些地区对于其他的疟疾药物普遍具有抗性,然而青蒿素对于这些国家而言既昂贵又稀少。其瓶颈在于用来提取这些药物的灌木——香苦蒿的产量十分有限。  

        为了克服这一瓶颈,美国加利福尼亚大学伯克利分校的化学工程师Jay  Keasling和同事尝试利用微生物的合成功能。研究人员最初通过调节自然化学合成方法取得了部分成功,他们将一个香苦蒿基因植入大肠杆菌,后者通常用于药物的批量生产。但是这种方法只能形成一种中间化合物,尚需经过几个步骤才能形成研究人员的最终目标——青蒿素的前体青蒿酸。  

        为了实现最后几个步骤,研究人员修改了他们的最初方案,并将酿酒酵母菌引入到这项研究中来。他们随后在香苦蒿中发现了一种新的酶,这种酶能够完成青蒿酸的合成,研究人员于是将制造这种酶的基因植入酿酒酵母菌,酵母便制造出青蒿酸。Keasling表示,他的研究小组曾经认为这种酶可能是产生青蒿酸所需的3种物质中的1种。他说,令研究人员意想不到的是,“这种酶完成了所有的3个步骤,在极大程度上简化了我们的工作”。研究小组在4月13日出版的英国《自然》杂志上报告了这一成果。  

        瑞士日内瓦非营利组织疟疾药物创投项目发言人Anna  Wang表示,他们的科学家认为“科学真的令人难以置信”。但遗憾的是,这一方法的真正运用还有待时日。到那时她期望还能够看到其他进展——香苦蒿的产量更高、新的技术能够制造出更多的前体以及替代药物。她表示,所有这些方法都将在人类与疟疾的斗争中扮演重要角色,“因此我们希望它们都能够获得成功”。目前面临的挑战就是如何减少疟疾造成的损失。



建议加强开展青蒿素生物合成及其化学结构优化合成研究  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=27768

美国决定人工合成青蒿素以降低药物造价  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=22720

抗疟疾良药青蒿素  人工合成造价低  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=20473

类异戊二烯化合物回答了具成本效益药物的开发问题  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=8821

美科学家欲用细菌来生产中国的抗疟药青蒿素  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=5125



伯克利大学化学工程学教授Jay  Keasling  及其同事发表在2003年7月的《自然生物技术》(Nature  Biotechnology)杂志的--项研究中报道,通过在普通大肠杆菌中插入10  个基因可使其产生amorphadiene,  即青蒿素的前体,  此物质可较容易转变为抗疟药物。被插入的基因可将大肠杆菌中--种常见的化学物质乙酰辅酶A转变成amorphadiene。插入的基因并不提高大肠杆菌原有基因正常产生的amorphadiene量,而是成为amorphadiene来源的替代途径,  但它产生的量却更大。

Keasling说,成功的关键在于平衡细菌体内合成amorphadiene的多步反应,许多合成过程中的中间产物,包括异戊烯焦磷酸酯(isopentanyl  pyrophosphate,  IPP),  在高浓度时可导致菌体中毒。因此,关键在于协调IPP有关的基因以平衡其合成与利用,确保在其能够杀伤大肠杆菌以前及时的转化为amorphadiene。

每公升转化的大肠杆菌溶液能够产生约1克的前体物质,足够--个成年人的治疗剂量。通过精细调整细菌或者加入更多的基因,Keasling希望能够将产量增大到50克/升。他说:"如果获得更高而又合理的产量,我们能够将每个人的治疗费用降至12美分。"

"这是--篇里程碑式的论文,"加拿大不列颠哥伦比亚大学生物技术实验室的助理教授J?rg  Bohlmann说,"Keasling转移了足够的基因,而不是单个基因,从而在大肠杆菌中创造了--条新的代谢途径,因而提高了药物前体的产量。"他还指出,植物自身特殊化学品的产量具有不确定性,如在某--生长阶段、某--部分组织或在某种特殊的环境条件等情况下,其产量可达到最佳状态厖,  Keasling现在已经能够控制大肠杆菌内的条件以达到最高产量。

Keasling说,转化的细菌除了用于治疗疟疾以外,也可以用来对抗其他疾病。青蒿素是大约5万种类异戊二烯类化学物中的--种,在物种进化中这类化学物已经可以对抗植物、微生物以及--些海洋有机体的病原体与寄生虫。其他的类异戊二烯物还包括调味薄荷醇、类胡萝卜素(可对抗紫外线损伤)和紫杉醇(从太平洋紫杉所提炼的--种抗癌药)。

Keasling说,基因改良的大肠杆菌还可被转化用来生产其他类异戊二烯类化学物质,--个公司可以对工程菌做稍许的改变,加入任何数量感兴趣的与化学物合成有关的植物基因,几乎可得到任何--种类异戊二烯物质。 (责任编辑:泉水)
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