从配角到明星

——浅谈胶质细胞在脑内的功能

赵经纬（复旦大学神经生物学研究所）

人类智慧之所以能够不断探索、改造甚至创造着世界，得益于人类中枢神经系统(包括脑和脊髓，俗称脑)无与伦比的发达、精巧和复杂。在科学技术水平飞速发展的今天，人们可以乘宇宙飞船遨游太空，也能够探测到中微子这样非常小的基本粒子，然而，人们对于脑，我们自身机体中最重要、最复杂的系统，却有着太多的未知之迷。脑的奥秘始终是自然科学中最具挑战性的问题之一，甚至被认为是自然科学的“最后的前沿”。而神经科学（又称脑科学）正是以揭示脑的奥秘为目标的生命科学中年轻而蓬勃发展的学科。

脑主要由两类细胞，即神经元和神经胶质细胞构成。神经元和神经胶质细胞致密地包裹在一起。两者的膜被宽度约20 nm的狭窄的充满液体的胞外间隙相互分开。胶质细胞的主要类型有星形胶质细胞、寡突胶质细胞、放射状胶质细胞（如小脑中的Bergmann细胞和视网膜中的Müller细胞）、小胶质细胞及外周的Schwann细胞。近年来，对神经元的结构和功能的研究不断取得重大的进展，但对于胶质细胞的功能，了解仍十分有限。早在1846年，Rudolf Virchow首次描述了胶质细胞，由于当时认为它们是“神经胶水”而给它们取名“神经胶质细胞”。从发现时起，胶质细胞的功能是什么，一直是向神经生物学家提出的一个挑战性的问题。尽管胶质细胞占脑体积的大约一半，且在数量上远远超过神经元至少10倍以上，但是，长期以来，对脑的生理活动只从神经元的角度去分析讨论，仿佛胶质细胞并不存在。人们何以如此长期忽视胶质细胞这一脑内的多数细胞呢？原来，神经胶质细胞没有轴突，没有神经元之间特有的信息传递的连接点——突触，也不象神经元那样以“全或无”式的动作电位来传递信息，尤其是对它们的微电极记录没有发现任何电压门控的离子电导。这些确凿的证据足以使神经科学家相信，胶质细胞只是一种神经间质，是脑内的非兴奋性的支持成份。这一结论似乎是如此的言之有理和有力，以致于很长时期并没有人对此重新探讨。正是这种以神经元的电学特点来破译胶质细胞信息交流方式的思路严重阻碍了人们对胶质细胞功能的深刻认识。近年来，多种新的研究技术如细胞培养、膜片钳记录、免疫荧光标记、免疫电镜及离子成像技术相结合的工作揭示出了胶质细胞出人意料的重要功能：胶质细胞通过自发产生钙离子（calcium ion, Ca2+）振荡，继而引起Ca2+浓度在时空上的波浪式变化形成Ca2+波，以这种完全不同于神经元突触传递的独特方式传递信息；更为意外的是，胶质细胞参与控制神经元的突触数目和效能！这些证据提示了胶质细胞可能有很多尚未为人所知的重要功能。这里就胶质细胞在脑内的重要功能作一简单介绍。

提高神经纤维传导速度脑内的寡突胶质细胞和外周神经的Schwann细胞的一个重要功能是围绕轴突（多个轴突构成神经纤维）产生髓鞘。髓鞘是一种高电阻的覆盖层，类似于导线周围的绝缘材料，髓鞘为Ranvier结所间断，这些结以规则的间隔出现。在中枢神经系统内的Ranvier结处，存在与轴突接触的星形胶质细胞的突起。由于与传导的神经冲动相关的离子电流不能跨髓鞘流动，因而离子只能在Ranvier结处出入运动，这样就实现了神经冲动在Ranvier结之间的“跳跃式”传导，其结果是大大提高了传导速度。这是脑对外界刺激作出快速反应的结构基础之一。

促进/抑制及引导神经轴索生长胶质细胞和Schwann细胞分泌诸如神经生长因子、胶质细胞源性nexin（GDN）和层蛋白（laminin）等分子，促进神经轴索的生长。强力的蛋白酶抑制剂GDN能阻止生长必需的细胞外间质分子的变性。另一方面，胶质细胞也可分泌多种抑制神经轴索生长的排斥剂。例如，一种叫作Nogo(意思是“不走”)即NI-35/250的蛋白存在于髓鞘和寡突胶质细胞中。该分子阻止神经元生长锥的伸展，并使其崩溃。这一蛋白被认为是人类迄今发现的抑制神经再生的最重要的分子，为人们揭开脑内的神经不能再生之迷打开了缺口。生长抑制蛋白也有助于勾划脑中的神经束及其界线，即使得生长中的纤维向自己的目标生长而不致“越位”。

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并且，胶质细胞在神经元聚集形成界线清楚的核团过程中起作用。在原位及培养条件下发育的未来的核团和结构，首先由胶质细胞界定范围。发育中的小鼠在其神经元本身到达躯体感觉皮层之前，界线清楚的“桶状结构”已被早期占据其位的胶质细胞界定了轮廓。更为有趣的是，在猴和人的脑发育过程中，放射状胶质细胞引导神经元迁移到达其目标，神经元形成突触过程中定向的特异性正是通过位于放射状胶质细胞突起上的表面分子而实现的。

脑损伤修复与再生中的“清道夫” 星形胶质细胞、小胶质细胞和Schwann细胞通过复制对神经元损伤作出反应。它们参与细胞残骸的清除及疤痕的形成。作为第一步，原有的小胶质细胞以及从血液浸润到受损的脑损伤位点的巨噬细胞进行分裂，并清除濒死细胞的残骸。在修复过程中，脑内的巨噬样细胞产生新的胶质细胞，包裹神经元及调节液态环境。在正常情况下，小胶质细胞均匀地分布在神经节以及在连接这些神经节的轴突束内。脑损伤后，小胶质细胞立即以每小时300μm的速度向损伤位点迁移。它们聚集在那里，并吞噬已损伤的组织。并且，小胶质细胞在损伤部位产生能促进神经轴索的生长的层蛋白。

通过钙离子波影响神经元的活动在培养的或原位的胶质细胞网络内，胞内Ca2+浓度的瞬时升高系由胞内钙库释放而引起。使用Ca2+荧光指示剂，通过成像技术可直观地显示Ca2+浓度升高的这种振荡波（或“钙锋电位”）通过缝隙连接从胶质细胞到胶质细胞的传播。Ca2+波能被去极化、递质或机械刺激所触发，它们与在神经元网络内所见的Ca2+波类似。作为对神经元或邻近的胶质细胞活动的回应，胶质细胞胞内Ca2+浓度升高，而胞内Ca2+浓度的升高又触发胶质细胞释放神经递质，后者反馈调节神经元之间的突触效能。在视网膜中，传播中的Ca2+波能触发胶质细胞释放谷氨酸，后者转而影响神经元的放电模式。Ca2+波这种独特的信息传播方式在时间上更持久，在空间上更广泛。最近的研究发现，突触活动触发的Ca2+信号转导可独自将信息传递入细胞核内并影响基因的转录，从而将瞬时信息转化为长时程信息。越来越多的证据日益清晰地表明，Ca2+波是胶质细胞之间及胶质细胞与神经元之间双向对话的主要方式。

对胞外钾离子浓度的空间缓冲作用胶质细胞膜的表现象一个钾电极，其膜电位依赖于钾浓度，而钾以外的其它离子在其静息电位中起的作用很小。胶质细胞的一个明显特性，是将神经元的突起加以分隔和分组。其结果是，在一些神经元周围钾浓度升高，而在分隔小室中的另一些神经元则受到保护。相邻的胶质细胞通过缝隙连接彼此联系。离子和小分子在细胞之间直接交换，而不必通过胞外间隙，这种相互连接可用于降低浓度梯度。胶质细胞调节细胞间隙中的钾浓度这一过程被称为“空间缓冲作用”。换句话说，胶质细胞作为从细胞间隙摄取钾的管道而起作用，以维持脑内环境的恒定。

神经活动能使胶质细胞去极化，即兴奋性增高，其原因就是从轴突的钾外流。胶质细胞膜电位的改变反映了其环境中神经冲动传导的水平。神经元与胶质细胞之间的钾信号传导有别于特异的突触活动。突触活动局限于神经元胞体及树突等特化的区域，可能是兴奋性的，也可能是抑制性的。相反，钾所介导的信号传导并不局限于含有受体的结构，而是在胶质细胞暴露于钾的任何地方均可发生。

摄取及释放神经递质根据传统的观点，释放神经递质是神经元区别于胶质细胞的根本点之一，然而，现在看来，胶质细胞的确也能释放神经递质。在正常及病理状态下，胶质细胞在脑内的神经递质摄取中发挥着作用。在突触部位释放的递质，诸如谷氨酸、GABA、去甲肾上腺素或甘氨酸等，其胞外浓度主要通过摄取进入胶质细胞及神经元。象在神经元中一样，谷氨酸转运入胶质细胞，与钠顺其电化学梯度的内向移动相耦联。在缺乏清除机制的情况下，过高水平的胞外谷氨酸能激活神经元的NMDA受体，并转而引起钙内流和细胞死亡。定量估计显示，胶质细胞转运在阻止胞外谷氨酸浓度的这种过度升高中起关键作用。已经证明，缺乏星形胶质细胞的谷氨酸转运体GLT-1的转基因小鼠产生癫痫，并对惊厥药的易感性增高。若用提高胞外钾浓度或用谷氨酸使胶质细胞本身去极化，或者升高胞内钠浓度，胶质细胞膜将把谷氨酸转运出胶质细胞，进入细胞外间隙。这种机制类似神经递质转运体的逆向转运，这种逆向转运能加重脑损伤的损害作用。受损或濒死的神经细胞释放谷氨酸和钾离子，使胶质细胞去极化，后者又释放更多的谷氨酸。在生理条件下，胶质细胞是否可以释放神经递质仍然是一个悬而未决的问题。

胶质细胞与脑的免疫反应直到最近，一般认为，脑组织并不受免疫系统监督机制的巡视。血脑屏障的存在，淋巴系统的阙如，以及移植物相对容易被接受，这些都提示，脑对外来抗原不存在免疫反应。因此，脑功能并不会因蜜蜂叮咬或有毒常春藤产生的总体变态反应而受到破坏。然而，实验已表明，培养及原位的星形胶质细胞可与T淋巴细胞反应，它们可激活或抑制后者的活动。已积累的证据表明，小胶质细胞和T淋巴细胞的确进入脑内，并能介导脑组织的急性炎症反应。在免疫系统与脑的相互作用中，胶质细胞所扮演的角色是一个既饶有兴味又富于挑战的问题。

直接控制神经元突触的数量与效能近几年来，细胞培养、膜片钳记录、免疫荧光标记及免疫电镜、免疫蛋白印迹等多种研究技术相结合的工作揭示出了胶质细胞出人意外的功能：在体外培养条件下，胶质细胞可直接控制神经元的突触数目和效能，这强烈提示胶质细胞可能主动参与调控神经元的兴奋性及突触的可塑性。揭示这种直接调控的生理意义显然有其重要的意义。

人类要想揭开脑的奥秘，毫无疑问，根本无法回避胶质细胞这一脑内的大多数细胞。而不断涌现并且日益完善的新技术为研究胶质细胞的结构与功能提供了强大的支持。虽然现阶段我们对脑、对胶质细胞的认识也只是冰山一角，但可以乐观地展望，随着对胶质细胞与神经元相互作用机制日益深入的揭示，我们对脑的认识将日臻完整和准确。

(责任编辑：泉水)

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