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与诺贝尔奖得主(Eric Kandel)共事

时间:2005-05-20 23:01来源:本站原创 作者:bioguider 阅读:
与诺贝尔奖得主共事


早在80年代,在哥伦比亚大学另一位诺贝尔奖获得者埃里克·坎德尔(Eric Kandel)的影
响下,理查德开始对神经生物学产生了兴趣。他本能地认识到人类的感知和意识在某种程
度上是由基因决定的。从基因和分子水平上来解析大脑的功能可以提供一个科学解释人类
行为的突破口。这一类实验的关键在于确定大脑中哪些分子在起作用。人类的大脑由一千
亿多个神经元组成,这些神经元通过被称为神经递质的化学物质相互联系。从80年代中期
,他开始着手分离编码神经递质受体的基因,希望借此来深入探讨信息在大脑中的流通。
在不懈的努力下,他的实验室最终分离出5HT(5-羟色胺)受体和NMDA受体。这两个基因分
别对于控制人的情绪,和对人的学习和记忆起着关键的作用。为了分离出受体基因,他发
明了表达克隆的方法。这种方法现在已经被广泛应用于基因的确定。

与此同时,他开始对嗅觉的发生机制产生了兴趣。在对嗅觉系统极少了解的情况下,他直
觉地认为这是一个非常有趣的问题。人类能够识别约10000种气味。这些气味含有成千上万
种不同的化学成分。这些气味是怎么被感知的?感觉信息是如何从鼻子传到大脑中并且最
终引起我们行为上的反应的?在3年的时间内,他每周定期与博士后Rene Hen和以前从事过
嗅觉研究的Jane Dodd教授讨论嗅觉系统,但是这些问题一直没有得到解决。1988年,琳达
·巴克(当时是我们实验室的博士后)也对嗅觉问题产生了兴趣。采用当时最新的分子生
物学研究成果——多聚酶链式反应(PCR),理查德和琳达应用减并PCR(degenerate PCR
)的方法分离出了嗅觉基因。这个发现以及以后相关的工作最终被诺贝尔奖评审委员会认
同。   

非凡的洞察力

理查德急于理解事物的热情也给予了他不可思议的洞察力。因此,他总能比其他人更快地
找到解决问题的方法。

当“嗅觉是如何产生的”这个问题吸引他注意力的时候,这完全是个谜。关于这个问题,
学术界有许多假设,有人认为每一种气味对应一个受体,而还有人认为是只有少数几种受
体,每种受体能接受几种气味的刺激。而理查德认为解决问题的根本在于确定受体基因。
实验证明哺乳动物的气味受体约有1000种。他和琳达后来又分别证明了每个神经元表达一
种受体基因,每种受体神经元只对几种特定的分子产生应答。因为每种气味都是由多种不
同的分子混合而成的,所以不同的气味会刺激特定的不同组合的受体神经元。这组被刺激
的神经元将信号传至大脑,再由大脑分析整合,最终产生了嗅觉。

在对嗅觉产生机制不懈的研究中,理查德从一名分子生物学家转变成为神经生物学家。追
寻他事业的足迹,我们会发现他的科研始终被有趣的问题引导着,从不受研究领域的制约
。从分子生物学到癌症,从免疫学到艾滋病,直到最近的神经生物学和神经发育生物学,
他不断转变着角色。这是与他勇敢追求新事物的热情密切相关的。

我刚到他的实验室时,这里还没有电生理学家。我感兴趣的是哺乳动物外激素系统的研究
。人们在平时的交流中使用语言来表达我们的感知。而动物不会说我们的语言,为了搞清
楚动物如何感知,我们就必须监控动物的行为。因此使用动物模型来研究感知和信息交流
的神经机制面临着严峻的挑战。其中最大的问题是如何寻找一种和动物感知密切相关的行
为来研究感觉系统的神经生物学。实验动物通过化学信号来传达它们在社群与交配中的地
位。这种化学信号是通过嗅觉系统感知的,其中有一种特殊的犁鼻系统专门用来感知外激
素。我提议使用电生理学检测技术记录犁鼻器(VNO)神经元产生的信号以弄清嗅觉细胞是
如何对外激素产生应答的。理查德意识到了这个项目的重要性并投资建立了这套检测系统
。因为他是分子生物学家,所以我最初认为他不会管我而让我独自完成这个项目。然而,
令我惊奇的是,他很快便来找我谈论有关膜极性,离子流和通道失活方面的问题。他会说
:“我懂什么?我对离子通道一窍不通。我只会克隆基因罢了。”然后,他便会用几句极
其精练的语言概括复杂的观测结果并对今后的实验给出指导性意见。而更令我惊讶的是,
他竟然可以与我讨论实验相关的每个细节,不差分毫。

在过去的5年中,他不再满足于仅仅理解神经元信号传导相关的离子和通道,而是开始关注
神经生物学领域最具挑战性的课题——神经的密码。神经生物学的研究的根本在于理解神
经元之间的相互联系。人脑有一千亿个神经元,信息通过感觉神经传入大脑,经过分析、
编辑后引起人的行为。这些感觉信息是如何被编码而又是如何被解密的呢?这个关键问题
吸引了一代又一代的科学家。理查德决定用果蝇作为动物模型通过研究嗅觉系统的作用机
制来攻克这一问题,而这一设想也随着另一名清华毕业生王竞的到来成为可能。理查德和
我们几个人一起花了大量的时间来阅读文献——其中许多文献对于我们来说都很生疏,很
难读懂。然后我们讨论模型并设计实验。最终,我们的付出得到了回报——王竞的实验取
得了很大的成功,而理查德的模型也渐渐得到了该领域内的广泛认同。

天才总古怪

1991 年,当我刚刚从清华毕业并且开始我研究生工作的时侯,我需要决定哪些人将成为我
的论文委员会的成员。其中两人很容易决定:Steve Siegelbaum博士和蒲慕明博士。我的
指导教师Lorna Role博士建议我选择理查德作为第三人选。对此,我深感怀疑,他是一名
分子生物学家,并不是生理学家,我为什么要请他加入委员会呢?Lorna对我说: “相信
我,他会向你证明你的选择并不愚蠢。”我不情愿地相信了她。在那以后的一天下午,我
在走廊中与理查德擦身而过,想到Lorna的建议,我追着他下了楼梯并问他:“阿克塞尔博
士,你愿意加入我的论文委员会么?”他问了问我在哪个实验室后便很客气地答应了。很
快,我便开始相信Lorna的判断是正确的。在几次委员会会议上,他几乎没有一次认真地听
我的报告,而是给Lorna或Steve讲笑话。但到了会议的最后,他却总是提出最尖锐的问题
并给出最好的建议,仿佛他早就知道我所做的一切。他的举止从中国礼仪的角度来看可能
是很不礼貌,甚至是粗鲁,但这恰恰表现出了他的古怪和天才。

理查德的古怪是出了名的。他长得又瘦又高,每天穿过走廊冲着人大叫“数据?有数据吗
?”有时他会直视着你问:“难道你没有什么有意思的事情要告诉我吗?”如果你的回答
有什么吸引他的地方,他就会坐下来和你一起很有逻辑地分析问题,并经常讨论后续的实
验设计。当我们在忙着做实验或整理数据时,我们也会直截了当对他说:“走一边去,理
查德,我很忙。”而他就会走开,但走之前还要给你讲个笑话。

他讲的笑话别具一格。他能把任何严肃的科学讨论变成很轻松的交流。他偏爱成人笑话并
且喜欢将其与许多科学问题搅合在一起。例如,在我们研究外激素时,我们想要验证关于
一种外激素引起动物特定反应的假设。他风趣地建议把小鼠的性外激素受体换成柠檬的受
体,那样的话,小鼠就会与柠檬交配了。当我们想象《自然》(Nature)杂志封面上印着
一只小鼠滚着一个柠檬的时候,每个人都笑得前仰后合。

虽然他也能够表现得像个十足的绅士,但是在实验室——一个让他感觉无拘无束的地方,
他从不注意社交礼节。他不会放过任何一个奚落、嘲笑和贬低别人的机会。他经常会在和
别人交谈时不说抱歉就径直走开,陷入沉思中。他会对一些问题做出这样的答复:“这是
我所听到过的最愚蠢的想法。”

理查德有时就像一个淘气的孩子。他经常发脾气,心情不好时会对别人大嚷大叫。他也会
戏弄别人。他最喜欢的就是编造数据,并能说得像真的一样。当别人被这个“新发现”惊
呆了,他就会在一旁咧着嘴笑,享受着他的小恶作剧所带来的乐趣。我们一些和他很熟识
的人能很快地发现数据是编出来的,于是便帮着他一起骗其他人,在装出一副讨论“重要
发现”的同时欣赏那些毫无怀疑的受害者们的有趣的反应。

他的举止很孩子气,但正是这种孩子气培养了他孩子一样的好奇心,不轻信权威和已有的
成果。因此,他在实验室创造了一种能够培养宽阔眼界、丰富创造力和独到见解的气氛。
在这种气氛中,实验室里的每个人都被鼓励去思考新奇的问题并用新颖的方法去解决。我
们通常每周开一次组会,会后大家一起吃饭。通常所有人都会留下来聚餐,将自己近期的
实验数据和所读文献与大家分享。每个人还可以提出自己的新想法以及在实验过程中遇到
的难题。在这种完全开放的讨论中,我们不时地对其他人假设的合理性提出质疑,评估实
验数据的质量并提出新颖的实验方法。

严厉的科学卫道士

理查德除了不断寻找有趣的问题和独到的解决方案外,他的苛刻也是出了名的。在他的实
验室中充斥着两种气氛:一种是不断追求新的发现和提出新的问题;另一种也是极其重要
的就是敢于对任何想法都毫不留情地批判。

他会直视你的眼睛,毫不留情地告诉你实验结果很糟糕。他会让你回去在设置严格对照的
条件下把实验整个重做一遍。所有的实验结果都要在几番仔细核对后才能最终发表。我在
实验室工作期间,他一直坚持核查所有的原始数据,有时他会检查我的实验记录或在显微
镜下直接看我的结果。

他并不经常发表文章,别的科学家可能一年发表十几篇文章,而他一般每年只发表1-2篇。
由于课题的难度大,对实验数据的要求高,在他的实验室,每个学生或博士后在一个研究
项目中平均要花费七八年的时间。但是他所发表的文章经得起时间的考验,很多成为经典
之作。他说过:“我不仅要得到正确的答案,我要用实验无可置疑地证明这些答案的正确
性。” 由于这种严谨的治学态度,理查德的一些同事形容他的科学为“石头般坚固”。


有一次,他看了一篇同事的文章,那篇文章论证了一项新的发现。最初的兴奋过后,他在
心里估算了一下,然后打电话给那位同事询问有多少人参与了这个课题的研究,当他得知
整个工作都是由一个研究生自己完成的时候,理查德告诉他这个实验至少需要三个人花三
年的时间才能完成。实际上,那个学生伪造了数据,而那份原稿也立即被撤了回来。

他一针见血的批判还有些传奇色彩。在《创世的第八天》(The Eighth Day of Creation
)一书中,作者描述了研讨会上的“Axel现象”。在研讨会中,理查德常常会因为迟到而
坐在人较少的前排。人们都知道他有一副铁石心肠并且批评别人从不留情面,所以都害怕
自己会说错话。因此,有些人宁可放弃大部分的观众而只与他进行面对面的交谈,以免在
众人面前造成尴尬。就这样,一场研讨会就变成两人之间的对话了。

最美好的事情就是看到自己的学生取得成功

2004年10月6日,星期三,理查德从加利福尼亚归来,实验室的全体人员鼓掌欢迎。为了庆
祝他获得诺贝尔奖,我们实验室全体办了庆功宴。在宴席上,他优雅地向大家敬酒,说:
“这个荣誉不属于我,而属于你们。我只是代表你们去领奖的。”回想到这些年来实验室
里获得的新发现所带来的那些振奋人心的时刻,他说:“在找到新发现的时候,我就已经
得到了我的奖励。科学研究中最美好的事情就是发现以前没有被发现的东西。”

他环顾坐在桌子四周的我们,接着说,“还有就是看到自己的学生取得成功。”

事实上,他已经培养出了很多成功的学生。在他的学生和博士后当中,有二十多人在一流
的大学和研究所中任教,有5人成了霍华德-休斯(Howard Hughes)医学研究所的成员,还
有5人被选入美国科学院,其中琳达·巴克与他共同获得了诺贝尔奖。

在过去的13年中,理查德共招了4个来自中国的学生和博士后,其中3人成了独立的研究人
员。这3人都来自清华大学生物系:王帆是生物系的88级本科生, 1998年从实验室毕业,
现在在杜克(Duke)大学担任助理教授;王竞,生物系87级硕士生,今年夏天去了加利福
尼亚大学圣迭戈分校(UCSD)担任助理教授;还有就是我,现在正准备在新建不久但已名
声远播的斯托瓦斯研究所(Stowers Institute)建立实验室。我们三个人都同他一起发表
过质量非常高的文章。

正像理查德多次跟我说的那样:“科学的未来属于你们,年轻的中国人,去努力争取吧!


是的,我们一定会努力的。
(责任编辑:泉水)
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