构思与选题 关于选题原则(上)

    我自从1949 年研究生时期在英国Nature 上发表第一篇论文后，在导师指导下进行选题开始，迄今已有半个世纪。在半个世纪的研究工作中，共在国内外科学刊物上发表学术论文二百余篇，对如何选择研究课题积累了一些经验。现将我选择研究课题的一些体会简述如下，以供青年同志们进行研究工作时参考。

    我认为提出一个好的新研究课题必需遵循以下三个原则：

    1.重要性

    科学研究贵在创新，一篇在严肃的科学期刊上发表的研究论文，必须在某些方面有所创新，否则就没有发表的价值。但是所有的科学研究又都是建立在前人工作的基础之上，在此基础上有所发展，因此又必需对前人工作给以充分的评价。在论文中必需充分回顾与本人结果直接有关的前人工作，然后再恰如其分地介绍自己工作中的创新之处，这就是一篇研究论文引言中的主要内容。

    选择一个研究课题，首先要考虑的当然是课题的重要性。科学研究贵在创新，简单重复前人结果不是科学研究，没有创新就没有科学的前进与发展。在这种意义上说，在科学研究上是没有银牌的位置的。因此科学上的重要性，首先要考虑的是创新性。必需仔细检索以确认是在世界范围内没有报道过的，当前根据关键词利用计算机进行检索是轻而易举的。在开始工作前，先进行计算机检索以避免与文献重复是绝对必要的。创新性又首先应该是在科学思想上，其次才是研究方法上。这二者又密不可分，没有科学思想上的创新，就谈不上研究方法上的创新，而没有研究方法上的创新，科学上的创新思想又往往难以实现。

    所谓创新当然首先是指具体问题过去文献中没有报道过。对用一种材料已经研究过的问题，换一种材料进行类似的模仿性的研究虽然是允许的，在进入一个新的领域时，有时甚至是必要的学习阶段，但决不能说是高水平的研究。某些所谓填补空白的研究往往是这类换一种材料进行的模仿性研究。国际上一些高水平的学术刊物公开宣称不接受发表此类论文，高层次的创新是指学术思想上的创新。但是创新性又不是对科学问题重要性的全部考虑。重要性首先是课题完成后对学科领域今后发展可能产生的影响，影响的面越大重要性越大。一个新思想的建立有时能开辟一个全新的研究系列甚至全新的研究领域。此类课题通常称之为所谓开创性研究，DNA 双螺旋结构的确立开创了分子生物学新学科，从而改变了整个生物学的面貌，无疑是本世纪最重要的工作之一。对学科领域今后发展可能产生的影响常常需要观察一段时间，这就是白居易说的“试玉要烧三日满，辨材须待七年期”。而判断一篇论文的影响常用的一项客观指标是对这篇论文的引用情况。引用率是一篇论文得到国际重视的一种客观指标，一般说来，一篇论文被引用次数越多，对科学发展的影响越大。自然国际上也有人反对以引用次数来评价一篇论文的水平。常被用来作为例子的是一篇80年代蛋白质浓度测定的论文，由于其简便和灵敏，多次被人引用。虽然多年来居于生物化学被引用次数最多论文的首位，却无人认为这篇蛋白质浓度测定的论文对生物化学的发展有很大影响。但是从反面看来，如果一篇论文发表以后如石沉大海，毫无反响，恐怕不能说是一篇重要的论文。

    2.可能性

    在确定了一个设想的重要性之后，还要着重考虑设想是否与现有的知识相矛盾。在开题前进行的文献查阅，既要查阅前人是否已经报道过类似结果，也要查阅是否与前人已有的结论相矛盾。与前人结论矛盾有时并不是坏事，纠正前人错误也是一种创新。前人结果越重要，予以纠正也越重要。即使是教科书中已经记载的结果有时也会有错误。

    要全面掌握文献中所有有关报道，严肃对待文献中正反两方面的报道。对待文献，既不能盲目轻信，也绝对不可掉以轻心。首先不能盲目轻信前人的报道，对文献中错误结果的纠正本身就是一种创新。应该看到，文献中的结果都是在一定实验条件下取得的，在不同实验条件下，完全可能出现不同的结果。不能对文献报道，不加分析盲目轻信，文献中出现的错误结果，有时是实验结果错误，有时是从正确的实验结果得出错误的结论，通常不会发生实验结果错误。但文献中有时会出现设计实验条件时考虑不周，对照实验不够，因而得到错误的结果。更为常见的是实验结果虽然正确，但对各种可能的不同解释考虑不周，从而得出错误结论的情况。因此，不能不加分析地轻信文献中的结论。但是，更不能对文献中已经牢固建立的结论掉以轻心。文献中业已稳妥建立的结论是经过前人大量工作的，发生错误的可能性极小，提出不同看法要经过认真的，仔细的考虑，找出前人可能发生错误的原因，然后提出自己的想法。推翻已经得到广泛承认的结论更要付出大量艰苦的努力，绝不是轻而易举的。国内外都时常有人提出建立永动机的设想，这无疑是极为重要的，但由于违背了热力学基本定律，因而可以认为是不可能实现的。科学有其连续性，所有的创新都必然建立在前人成果的基础之上。从前人成功的结果吸取经验，从前人失败的结果中吸取教训，才能超越前人，取得成功。学术思想上的创新和继承是一个矛盾的统一，只有充分掌握了前人成果才谈得上创新，否则只不过是无知而已。牛顿说得好：“我看得更远，是因为我站在巨人的肩膀上。”在另一方面，如果仅在类似条件下盲目重复前人结果，作为学习是可以的，作为研究则完全是浪费时间。

在考虑可能性的时候，还应该想到，一个新设想既可能正确也可能错误，一个新的实验设计既可能得到正的结果，也可能得到负的结果。虽然有些课题，无论正负结果都有意义，但是在多数情况下，往往只有一种结果才是重要的，而另一种结果甚至没有发表的价值。对于此类课题，在结合其重要性和现实性予以综合考虑时，还要着重考虑获得有意义结果的可能性。

构思与选题 关于选题原则(下)

    3.现实性

    有了一个新的设想，并就现有知识看来实现新设想是重要的和可能的，还不足以开始进行研究，还不能说是已经提出了一个好的研究课题。例如治疗癌症，无疑是一个重要课题，并且也是可能实现的，但还不能说是已经提出了一个好的研究课题，还必需有一个既是现实可行的而又是可望成功的具体研究方案。没有一个现实可行的实施方案，任何设想都只是空想。所谓现实可行的实施方案是指所包含的全部实验方法都是已知的方法，或者是经过努力都是可以做到的方法。并且按方案进行，一般来说是可望成功的。

    在有多个课题可供选择时，应该是重要性、可能性和现实性的综合考虑，重要课题通常难度较大。但对于得到正结果时意义重大的课题，即使难度再大，只要有一个现实可行的实施方案，也应组织力量进行，力争予以实现。对于有一定意义，而又简便易行的课题，可以安排适当力量进行。在当前国际科学界竞争剧烈的情况下，通常很难找到意义重大而又简便易行的课题。任何重要设想的实现，都要付出艰苦的努力。

    4.从结晶牛胰岛素的人工全合成谈选题中的问题

    结晶牛胰岛素的人工全合成是我国科学史上的一项重大成就，我参加了课题的提出和部分研究工作。这是一项集体工作，不少人参加了课题的提出和整个工作，现谨以此为例，就 我参加的部分，从选择基础研究课题的角度谈一些个人体会。

    就重要性而言，蛋白质人工合成的重要性是不言而喻的。蛋白质是生命活动的主要承担者，一切生命活动都离不开蛋白质的参与。人工合成一个有活性的蛋白质是人工改造生命的一个重要的里程碑。在一定意义上，这一成就，从其对科学发展的影响而言是超前的。因为总体上，人工合成或改造生命在世界范围内当时还没有提上日程。但是总有一天，也许在二十一世纪的某一个时候会提上日程。人们终究会更加充分地认识到这一成就对自然科学，对人们认识自然和改造自然的深刻影响。

    这一课题一经提出，立即得到广泛的赞同，原因不仅是由于它的重要性，同时也因为它的大胆创新和它的现实性。经过详细的文献调查，在当时，蛋白质的人工合成不仅没有人尝试过，甚至还没有人提出过。但是，这一课题的提出，在当时也是现实的。在那时，胰岛素一级序列的测定刚由英国的 F. Sanger 完成不久，为此他获得了诺贝尔奖。现在多肽合成已经可以用仪器自动进行，但是四十年前，蛋白质的合成，哪怕是像胰岛素这样一个仅含51 个氨基酸残基的小蛋白，也是件令人生畏的事。世界上首例多肽合成，是 du Vigneaud 在 1953 年合成的一个八肽?催产素,这使他获得了 1955 年的诺贝尔化学奖。到 1958 年，人工合成的最长的肽段还只是促肾上皮质激素的一个片段。但无论如何，从实验上人工合成一个蛋白质，虽然任务艰巨，已经是可能做到的了。因此在我们开始工作不久，我们就得知德国和美国的两个研究组，也已开始进行类似的工作。

    胰岛素是由两条肽链，A 和 B 链组成的。A 和 B 链分别含有21 和 30 个氨基酸残基。链间由两对二硫键联结，除链间二硫键外，在 A 链上还有一对链内二硫键。因此，在工作初期，曾考虑了三种合成方案以供选择。其中从合成角度看最为简便易行的方案是分别合成 A 链和 B 链，然后通过巯基的氧化使两条链正确组合。但是还原和分离后的 A 链和 B 链是否能通过巯基的氧化生成正确的二硫键，能否重新组合形成天然的胰岛素分子还不知道，这一问题是人工全合成胰岛素成功的关键。我们开始查阅文献时发现我们的前景并不乐观，国外许多人都曾尝试过把胰岛素分子中的二硫键还原，然后重新氧化组合，以期获得一定产率的天然胰岛素，而这些探索都无一例外地失败了。甚至有人报道对于部分还原的胰岛素而言，氧化会导致活力的进一步降低。当时除了像催产素这样只含有一对二硫键的小肽以外，还没有一个含多对二硫键的蛋白质能在还原后通过氧化而成功地再生。等到使 Anfinsen 获得诺贝尔奖的工作发表时，即氧化被还原的核糖核酸酶能得到活力恢复，我们也早已由还原的胰岛素 A 和 B 链重新氧化而获得可观的活力恢复了。但是由于美国和德国的两个研究组也在进行胰岛素的合成，我们不愿透露这个消息，以免为他们所用。加以当时正值大跃进期间，中国科学暂时停刊，当时没有向国外刊物投稿的先例。我们的结果只是在一年以后，英国的Nature 上出现了一篇由胰岛素A 链和 B 链重新组合形成天然的胰岛素分子的简报以后，才促使我们把结果在复刊后的首期中国科学上发表。我们得到的重组产率远比Nature 上Dixon 等的产率为高。我们正是吸取了前人把不稳定的巯基转化为稳定的硫磺酸基再分离肽链的成功经验，充分分析了前人使用强烈氧化条件的失败教训，设计了较温和的低温和较强碱性的氧化条件，而以较高产率取得从胰岛素 A 及 B 链重组生成胰岛素的成功，从而对胰岛素合成路线的决定作出了贡献。

    结晶牛胰岛素的人工全合成从总课题到各个分课题的提出，制定方案，到予以实施，其中包含了多少人的心血和努力，在基础研究方面所取得的经验，有不少至今仍然是值得我们借鉴的。