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细胞叛逆者(3)

时间:2005-06-19 20:33来源:本站原创 作者:admin 阅读:
  令人困惑的是居然有这么多的化学物被指证为致癌物质,这不仅没有简化癌症的起源问题,相反使它更复杂化了。怎样才能将堆成山的证据浓缩成少数简单原理呢?确切点说,如何用这些化学物的所作所为来阐明致癌物质一诱变因素理论呢?
  20世纪70年代中期,加州大学伯克利分校的遗传学家布鲁斯·埃姆斯(Bruce Ames),为这一谜团提供了一个答案。埃姆斯的早期研究集中于细菌基因的运作。由于涉及细菌功能的基因同更复杂的生命形式的基因非常相似,因此,埃姆斯的工作和多数细菌遗传学一样,有着广泛的影响。细菌基因用DNA分子编码,而且和人类基因一样容易因突变受损。损害人类基因的X线和许多化学物,对细菌能产生同样后果。
  研究细菌基因,对研究人类或小鼠基因有一个显著好处。细菌能够多快好省地生长。它们在20分钟内就可以开始繁殖,而小鼠则需要几个月的准备时间。所以,细菌遗传学的成果大大促进了20世纪60~70年代的基因研究。
  埃姆斯试图找出一种简单的方法,用以衡量不同化学物的相对诱变能力。他把化学物应用在培养皿中繁殖的沙门菌基因上。在他运用最广泛的试验中,某个关键基因的突变使得突变细菌繁殖成的菌落在培养皿中清晰可见;未突变的细菌则无法有此作为。所以,要精确计量某种潜在诱变因素的作用大小,只要将这种化学物注入盛有适当细菌的培养皿,使细菌基因发生突变,然后计算器中出现的菌落数。增加的菌落数直接反映了受试化学物质的诱变效力。
  埃姆斯搜集了一大批已知致癌物,然后用他的细菌突变分析法一个一个地测试过去。对测试结果的分析得出了令人振奋的相关性。对细菌有高度诱变作用的化学物质,在诱发实验用啮齿类动物肿瘤时同样有效;缺乏显著诱变作用的化学物看来也缺少致癌作用。
  致癌物质一诱变因素理论不再是空中楼阁,第一次拥有了一点实验基础。而且,一种化学物的致癌能力似乎源自于它损害机体细胞基因的能力。在诱变力和致癌能力之间,果真有着密切联系。
  被称作埃姆斯试验(Ames Test)的这一方法还有另一个意外收获。现在,对新发现的化学成分,科学家们可以在一两天内计量它的潜在致癌作用。那时,以人体测试化学成分的安全性受到猛烈抨击,代之以啮齿类动物作为试验对象,试验也需要几年时间,而埃姆斯测试要比它便宜百倍。埃姆斯测试得出的一次阳性结果,几乎决定了受试化学成分的未来命运。
  当然,事情并非果真如此简单。有些化学物虽然在埃姆斯细菌测试中呈阴性,但是它们对啮齿类动物和人类癌症发病率的上升难辞其咎。石棉和酒精就是著名的例子。当然,也有一些化学物虽然对于细菌基因突变非常有效,但对哺乳动物只有很小的致癌作用。
  所以可以作如下表述:诱变因素通过进入细胞,损害基因,从而导致癌症。不久,人们发现很多致癌物质直接作用于DNA分子,尤其是双螺旋两条链中的碱基。通过改变碱基结构,它们直接影响DNA的信息内容,这恰好就是诱变因素的意图。
  因此通过埃姆斯以及其他人的贡献,致癌物质一诱变因素理论赢得了有力支持:许多致癌物经由损坏DNA这一途径,能够制造出突变基因。可是,这只不过是癌症起源的众多理论之一,只要缺少一个关键的证据,它就不能凌驾于其他学说之上,成为真理。如果说致癌物是通过改变基因来引发癌症,那么,癌细胞必定携有突变基因。必须找到这些突变基因。如果找不到,那么,和其他几十种试图阐述这一复杂病症的失败理论一样,致癌物质一诱变因素理论亦属不经之谈。

 

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第03章 蛛丝马迹:搜寻原癌基因

到20世纪70年代中期,埃姆斯和其他无数研究化学致癌物的学者对于人类癌症的起源有了一个总的简单描述。一旦他们接受了这个新观点,他们就开始到处宣传。他们认为,癌症系由化学和物理因素损害人体组织内部的细胞基因引起的。与此同时,另一派癌症研究人员的观点和他们大异其趣,全然相反。他们认为化学研究缺乏说服力,传染因素才是致癌根源。这一派学者把癌症描绘成是一种传染病,经由微生物传播,而非诱变化学物或辐射引起。

  被指控的微生物系指病毒——生命的亚细胞形式。由蛋白质和脂质外壳包裹的病毒颗粒只有基因包的大小,在细胞间游荡。病毒颗粒吸附到细胞表面后,将自身基因注入细胞内部。此后,被注入的病毒基因开始自我复制。这些新复制的病毒基因很快集结成新的组合—一新的病毒颗粒,占据了宿主细胞留作自用的化学空间。接着,后代病毒颗粒突破染病细胞,开始寻觅新的细胞以寄生。

  如此看来,病毒的唯一功能就是尽可能地自我复制。在复制过程中,病毒和它的后代可以杀死很多细胞、损害很多组织。病毒能引起呼吸系统感染、狂犬病、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、天花和唇疱疹。每一种病毒过处,无不是满目疮痍。

  但是有些病毒的行为别开生面:它们并非摧毁组织,而是引发癌症。1909年纽约洛克菲勒研究所的佩顿·劳斯发现了首例肿瘤病毒。他发现,把从一只鸡的结缔组织中提取的病毒颗粒注入另一只鸡时,后者也会产生肿瘤。从该肿瘤中亦能提取到诱癌病毒颗粒。劳斯肉瘤病毒确实能够在鸡群中无限传递。病毒在每一只受感染的鸡细胞内繁殖,促使肿瘤的形成

  在20世纪30年代,人们发现了能在兔子身上引起皮肤癌的新的癌病毒。随后又陆续发现了小鼠乳腺癌病毒和白血病病毒。劳斯肉瘤病毒的一种亲缘病毒可以在鸡身上引发白血病。到20世纪50年代,在小鼠中又发现了好几种白血病病毒。

  这些发现导出了一个简单的结论。肿瘤病毒能够侵入体内某处的一个细胞。病毒并不是在该细胞内部繁殖,而后杀死细胞,相反,病毒允许这个细胞继续存活。病毒放下屠刀非为成佛,这只是病毒为了在新宿主内部长期居留的一步棋。一旦它在细胞内安顿好了,病毒就开始篡改宿主的生长控制机制,驱使细胞以及后代细胞不懈扩张。尽管病毒颗粒要比受感染的细胞小好几千倍,它却能篡夺细胞的控制权,操纵细胞的行为。一个传染性的肿瘤病毒颗粒,通过驱使细胞无穷生长、分裂,使得细胞增生形成肿瘤。

  肿瘤病毒颗粒接管细胞,为人类癌症的起源提供了清晰有力的解释。但是,要把人类癌症归咎于感染了肿瘤病毒,仍存在一些问题。流行病学家的研究是该观点面临的最棘手的矛盾。这些研究清楚显示,大多数人类癌症的表现不同于传染病。如果把癌症病例的地理分布在地图上标识出来,在地域上它们似乎是随机分布的,而不是像传染病那样发生在密集的小群体之中。

  推崇肿瘤病毒理论的人能够自圆其说。他们假设人类肿瘤病毒在人群中无处不在,和寄生在皮肤和肠道的细菌一样,这些病毒通常无甚大碍。但是在极少数情况下,病毒被以某种未知的方式激活,在沉默中爆发,引起癌变,导致严重后果。癌症总是这里那里突发的孤立事件,而不是大规模流行,这种广泛分布、偶然作恶的说法符合观察结果。

  到20世纪70年代初期,那些推崇肿瘤病毒说的人员开始采用新的分子生物学手段来巩固自己的观点。通过将癌病毒分离为分子形式,肿瘤病毒学家开始详尽了解病毒是如何成功地将正常细胞转变为癌细胞的。他们作此研究的动机很简单:使人类癌症病毒说更为可信。

  同其他所有能够自我复制的生物体一样,肿瘤病毒颗粒携带有许多不同的基因。不出所料,有些病毒基因专为病毒复制服务。这些“复制”基因起着模板作用,使病毒得以在受感染的细胞内部自我复制。此外,癌病毒似乎携有特殊的遗传信息,使其能将受感染的宿主由正常生长变成飞速生长的癌细胞。因此,是病毒携带的基因引发了癌症。

  这一发现强化了癌症是一种由基因引起的疾病的论点,但它无助于弥合癌症化学物质说和病毒说之间的鸿沟。化学致癌物研究者一如既往地坚持肿瘤细胞内的致癌基因并非源自病毒,而是癌细胞自发产生的。它们是化学物质或者辐射引起正常细胞基因改变的结果。那些相信病毒说的人则坚信,所有肿瘤细胞携带着的都是外来的癌基因——即由入侵的肿瘤病毒强加给这些细胞的基因。

  但是,有一根共同的主线将此两大派别联结在一起。双方都承认,在细胞内部运作着一个基因小群体,它们使得细胞及其后代失控生长。它们将这类癌症基因称作“oncogenes”(癌基因),同表示探讨肿瘤的专业“。ncology”(肿瘤学)一词相呼应,在希腊语中,“。nkos”意指一块或一团。堕落的良民

  争论达到白热化。辩论双方对于人类癌症的起源各执己见,难以调和。结果是,双方的理论对于揭开癌症起源之谜都起了重要的作用。实际上,有一个办法可以填平两派的鸿沟。理由如下:也许癌基因对于癌症的发生的确至关重要,但引起癌症的癌基因或许并非由侵入细胞的病毒带来,损害正常细胞基因的化学致癌物可能起了作用,一旦发生基因突变,细胞基因就变成了强有力的癌基因,就像传染性肿瘤病毒带入细胞的癌基因那样行事。

  这一观点很有魅力,但显然无法证实。和大多数无法证明的见解一样,它被当成没有科学价值的异想天开,不予考虑。在癌症研究的殿堂里,散落着几十种癌症起源说的残骸,这一种假说似乎也不会有更好的命运。

  据信,一个人体细胞,不论是正常的还是癌细胞,其DNA中都携有好几万个基因。其中可能存在一小群基因,当它们受化学致癌物影响发生突变后,会促使细胞失控生长。此时此刻,一切现有技术都无法承担这一在癌细胞内部寻找少量突变基因的任务。

  然而,出人意料地,居然是病毒癌基因的研究人员找到了细胞癌基因。这类基因的发现在癌症研究领域引发了一场声势浩大的革命,而且一直持续到现在。

  谜底来自劳斯肉瘤病毒,它常被称作RSV。1909年后,由于劳斯认为对RSV的研究与弄清人类癌症的根源缺乏相关性,他放弃了该项研究。在以后60年内,其他研究者对RSV也只是偶有涉及。1966年,已届耄年的劳斯,因为他在半个多世纪前的研究工作,获得了诺贝尔医学和生理学奖。

  20世纪60年代,对癌病毒的兴趣有所复苏,部分归功于年轻的新一代研究人员的加盟,他们热切希望运用DNA分析技术来解剖癌症的原因。其中就有旧金山的哈罗德·瓦尔穆斯和J.迈克尔·毕晓普他们力图搞清楚RSV在受感染的鸡细胞内的生长情况,尤其是,RSV是如何将这些细胞从正常生长变成癌细胞。

  瓦尔穆斯和毕晓普借鉴了着手分离RSV基因组的其他研究者的工作成果。和其他病毒一样,RSV也携带有它用以在受感染的细胞内自我复制的基因。这些复制基因指令细胞产生几百乃至几千个同最初引发感染的那一个病毒分毫不差的后代病毒颗粒。

  可是最后,跃入人们眼帘的是RSV的另一个基因。它就是病毒借以将受感染的正常细胞转变为癌细胞的基因——病毒癌基因。对“肉瘤”(sarcoma)而言,这种病毒基因被唤作src (读作沙克)。所有的证据都显示,当src通过一个传染性的RSV颗粒进入细胞后,它就吹响冲锋号,驱使细胞以及后代细胞不息不懈地生长。

  RSV中src基因从何而来又是一个谜。RSV的其他近亲病毒,尽管也有同样的复制基因,而且也可以像RSV一样在受感染的鸡细胞内繁殖,但它们并不能使受感染的鸡细胞变成肿瘤细胞,它们也没有src基因。这一现象更使人们把src当做RSV诱发癌变的工具。

  在观察了RSV及其亲缘病毒后,大多数遗传学家的总结是,只有RSV才是真正的自然病毒,而它们的亲缘病毒则由于某种缘故失去了src基因,成为相关致癌能力有缺陷的突变病毒。人们知道,病毒常常因为滥用基因复制机制而丢失基因。

  可是,本案事实似乎指引着另一个方向。RSV的亲缘病毒有广泛分布,而拥有src癌基因的RSV则独一无二,只有劳斯本人才在本世纪初分离出一次。RSV似乎是怪胎,而它的亲缘病毒才代表着常态。也许某个亲缘病毒从某种外部渠道获得了src基因,才变成了RSV。

  那么src基因究竟是何方神圣呢?可能性最大的是上SV的祖先从另外一个肿瘤病毒处攫取了src基因。这一斩获使RSV掌握了原先没有的本领,即诱发癌症。

  瓦尔穆斯一毕晓普联合实验很快证实了基因偷窃现象的存在,但是被盗基因的真正来源让人大跌眼镜。他们的研究小组发明了一种在病毒及细胞基因组中侦查src基因的技术。有此长技傍身,研究人员开始搜寻src基因可能露面的其他一些地方。

  1975年,该实验室的一名研究人员在一次常规实验中掘获了一个最意想不到的天大的宝藏。他用他们的新技术分析正常鸡细胞以及染上RSV的鸡细胞的基因。预期的结果应该是:正常细胞中没有src癌基因,而受感染的细胞则至少有一个src基因,亦即是RSV病毒输入到细胞内的那个src基因。

  可是,这个估计大谬不然。在未感染的细胞和感染病毒的细胞中都有src基因清楚存在。正常鸡细胞在感染RSV之前,久已拥有至少一个src。

  他们的发现于第Th年公开报道后,引发了1976年的革命。该发现导致研究者彻底转变思路。它意味着机很可能本来就是一个细胞基因,后来被RSV的一个先辈诱拐,然后被并入RSV基因组中,被病毒用来将正常细胞变成癌细胞。

  于是有了如下全新的设想。1909年劳斯发现RSV病毒之前时,RSV对人类还是完全陌生的。它的直系祖先是某种能在鸡细胞内繁殖但是不能将它们变成癌细胞的亲缘病毒。该病毒在受感染的鸡细胞内生长时,在某种条件下,通过某种遗传事件,把细胞的一个src基因并入自己的病毒基因组。

  src基因本是一个正常的鸡基因。在偷窃事件发生以前,src在鸡细胞生长的某些正常领域发挥作用,没有卷入癌变的泥淖。但是,一旦src成为RSV基因组一部分之后,病毒腐蚀了src,将src改头换面,使src从杰基尔变成了海德”。一个正常的细胞基因被再造成有力的致癌因子。

  不久,研究者发现,所有鸟类的基因组中都至少有一个正常的src基因。后来,在包括人类的所有脊椎动物的基因组内,也发现了src基因。这就是说,src基因是所有脊椎动物正常遗传设备的一部分。以后几年间,在包括果蝇在内的远缘动物身上,又发现了正常src 基因的一个变体。

  正常src基因分布在如此五花八门的动物基因组中,意味着在6亿多年前,所有这些生物体的共同祖先已经拥有了src基因的某个变体。后代生物体之所以保留了这个基因,不外是它在机体的生活中扮演着不可或缺的角色。如果src基因不是这么重要的话,在进化的某个时刻,最起码有一些动物种群会抛弃它。然而,src显然无处不在。

  因此src基因有两到面孔。正常情况下,它在所有动物的细胞内,起着某种特殊功能的模板作用。然而,在它被RSV攫取后,src就成了癌基因的角色,使RSV变成强有力的致癌因子。src和

  19世纪英国小说家R.L.Stevenson所著小说(化身博士)中一个善良温厚的医生杰基尔因服用了一种药物变成了另一个名叫海格的丑恶凶残的人。——译者注的人RSV的关系可以解释一个奇特事件——1909年发生在长岛一个鸡舍内的基因偷窃事件。几个月后,这些肿瘤缠身的鸡群引起了劳斯的注意。

  但是,还有一个更重要的情况使病毒以及病毒的遗传多样性黯然失色。瓦尔穆斯一毕晓普小组把src基因的常规形式称作“原癌基因”,说明它拥有在适当环境下摇身一变为癌基因的潜力。他们的用词意指,在鸡乃至人类的基因组中都至少隐藏着一个潜在的致癌因子。

  对癌症起源的思考发生了革命。疾病植根于正常细胞深处,这个观点第一次表现出它的合理一面。似乎每一个细胞在其正常基因组内,都埋藏着自我毁灭的根芽——一个原本用于正常生息的基因。害群之马

  不久,瓦尔穆斯一毕晓普实验室以及其他研究人员开始仔细研究其他能够像RSV那样导致肿瘤的病毒。其他这些病毒能感染鸡、小鼠、大鼠、猴子甚至猫。它们同属逆转录酶病毒,彼此是远亲。(几年以后发现的艾滋病致病因子HIV病毒,也是这些致癌逆转录酶病毒的远亲。)

  五花八门的会使动物发生癌症的逆转录酶病毒,都拥有一段和RSV惊人相似的历史。每一种都源自一个先代病毒,这个病毒并不能让受感染的宿主动物迅速萌生肿瘤;每一种都通过从某种宿主动物——鸡、小鼠、大鼠、猴子或者猫——身上拣选得到原癌基因,获得了有效的致癌能力。病毒将这些被掳获的基因改造成强有力的癌基因。

  被这些不同的病毒偷到的原癌基因和src有所不同,它们各自被赋予了独特的基因名称这些名称反映了首次发现该种基因的病毒来源:my C是在鸟类髓细胞瘤(avlan myelocytomatosis)中首次被分离出来的,。s来自鼠肉瘤病毒,入S来自猫肉瘤病毒。很快,名单上的基因数目增至20余种。

  现在,src的例子可以引申开来,总结为一点:动物的基因组中含有许多原癌基因,多数和src并无亲缘关系。每种原癌基因都和src一样,广泛分布在动物王国内部。因此,最初发现于鸡DNA中的川y〔和周wb,在其他所有哺乳动物的**A中也能找到它的踪影。在所有脊椎动物的基因组中,似乎能发现各种类型的原癌基因。

  这就是说,在人类的基因组中,蕴涵着一组潜在的癌基因——原癌基因。它们在人类细胞的繁衍生息中,起着不可或缺的作用。在动物基因组几亿年的进化史中,这些基因历经沧桑,初衷不改,充分说明了它们的重要性。

  要准确揭示这些正常基因的功能,还需花上近10年时间。此时此刻,它们的正常角色还是让人困惑不解。发现原癌基因还带来一个更为重大的影响:它们是化学致癌物的候选攻击目标。动物的原癌基因偶尔会被逆转录酶病毒激活,成为癌基因;也许,诱变致癌物也能够激活人类身上的原癌基因。人类原癌基因不是被过路的逆转录酶病毒从它们在细胞染色体中的旧居偷走并加以改造,它们可能是被攻击性很强的致癌物质就地改造。殊途同归,结果则可能一致——产生强有力的癌基因。

  因此,在20世纪70年代中期的几年之中,癌症之谜现出了曙光。逆转录酶病毒之所以拥有此等高强本领,因为它们常常在宿主细胞的基因堆里胡天胡地乱折腾,碰巧了就能有意外收获——原癌基因。病毒为这些基因——人类基因组中几千个基因中的几十个——打开了另一扇窗户。尽管原癌基因在引发癌症中起着关键作用这一观点尚待证实,但是,即便没有过硬的证据,那些力图证实癌症植根于基因内部的人们,也为之欢欣鼓舞。不久,他们竟出人意料地获得了足够的证据。这个证据把一个引人入胜的假说变成了干真万确的事实。

(责任编辑:泉水)
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