启动长寿基因

有一群特別的基因，在生物體處於艱困的時期，會協助身體的防衛，這群基因能夠增進個體的健康和壽命。如果想要延年益壽、減少老年病痛，關鍵就在於解開這群基因作用的奧秘。

從一輛車的里程表和車型，你大略可猜出這輛車的車況，歲月風霜和經常駕駛，難免會造成磨損。表面上看，這個比喻似乎也可用於人類的老化過程，不過機器與生物卻有一個重要的差別：生物能夠因應環境變化，利用能量來保護和修復自己，因此生物系統的衰老並非不可動搖。

科學家一度認為老化不只是身體的磨損，基因程式也會加以驅動：一旦個體成熟了，「老化基因」就會開始帶動身體走向墳墓。不過這個觀念已給推翻了，現在舊智慧再度受到重視，老化其實只是身體正常維修機制漸漸衰弱，最後身體磨損的結果。邏輯是這樣的：演化天擇沒有理由留下已超過繁殖年齡的生物體。

然而我們和其他研究人員卻發現，有一群基因與個體應付環境壓力（像是酷熱天氣，或食物、飲水稀少時）有關。它們可以維持個體天然保護和修復活性，不論年齡。這些基因強化了生物的生存功能，使得個體度過危機的機會增加；當這些基因長期保持活性，也能大幅增進個體的健康和延長壽命。簡而言之，它們恰好是老化基因的相反面：它們代表了長壽基因。

我們大約在15年前開始探討長壽基因的概念。我們的想法是，演化應該會偏向使用一個共通的調節系統，來調節生物體對壓力的反應。如果我們能找到一個或一些主導的基因（因此也主控了生物體的壽命），或許就能將它們轉化成對抗疾病和衰老的武器。

最近科學家發現了許多基因，取的名字像是密碼一般：daf-2、pit-1、amp-1、clk-1和p66Shc，它們會影響實驗動物的抗壓能力和壽命，顯示可能與生物體在逆境下生存的基本機制有關（參見第28頁〈延年益壽的基因作用途徑〉）。但我們實驗室將研究焦點集中在名為SIR2的基因，在所有測試過的生物體內，從酵母菌到人類，都有SIR2基因的各式版本。而且我們將酵母菌、線蟲和果蠅等各種生物體內加入額外的SIR2基因後，牠們的壽命都增長了。我們的實驗室正在測試這個基因對較大動物（像是小鼠），是否也有類似的效應。

在首先鑑定出來的長壽基因中，SIR2研究得最詳盡，因此在這裡我們將著眼於它的作用機制。它顯示了基因調控的生存機制是如何延長壽命、促進健康，而且有越來越多的證據顯示，SIR2可能就是這套機制的中樞調控者。

保護基因組

我們會發現SIR2是一個長壽基因，最初是因為想探究讓烘焙用的酵母菌變老的原因，是否有一個基因控制了這種簡單的生物的老化過程？當時許多人認為我們想從了解酵母菌壽命，來得知有關人類壽命資訊的想法有些荒謬。酵母菌的老化，是計算母細胞在死去前分裂形成子細胞的次數，一個酵母菌的壽命極限大約是分裂20次。

作者賈倫堤開始研究時，先篩選壽命特別長的酵母菌落，希望能從中找出讓它們長壽的基因。當時發現有一個菌落帶有突變的SIR4基因。SIR4基因所製造的蛋白質，會與Sir2酵素和其他蛋白質一起組成複合體。而這個酵母菌落的SIR4基因突變，會造成Sir2蛋白質聚集在酵母菌基因組上一段具有許多重複序列的區域，這段區域內含有建造蛋白質工廠的基因：核糖體DNA（rDNA）。酵母菌基因組內有上百個重複的rDNA，由於重複序列常有彼此「重組」的傾向，因此不容易維持穩定。這種重組現象會造成許多人類疾病，像是癌症和杭丁頓氏症。我們的研究顯示，酵母菌母細胞的老化正是因為rDNA不穩定的型式所造成的，而Sir蛋白質則可減緩這種不穩定狀態。

事實上，我們發現了一種特殊的rDNA不穩定狀態。酵母菌母細胞在分裂多次後，會讓額外的rDNA脫離基因組，形成「染色體外rDNA環」。染色體外rDNA環會和染色體一樣，在細胞分裂前進行複製，但分裂後都留在母細胞的細胞核內，於是母細胞內累積的染色體外rDNA環越來越多，敲響了母細胞的喪鐘。可能是這些染色體外rDNA環耗費太多資源，終於導致細胞無法複製自己的基因組而造成的。

當酵母菌細胞內加入一個額外的SIR2基因，就可以抑制rDNA環的形成，而細胞壽命則增長30%。這項發現可以解釋為什麼SIR2在酵母菌內可做為長壽基因。但驚奇的是，不久後我們發現額外的SIR2基因，也可讓線蟲的壽命延長50%。讓我們如此驚訝的理由，除了因為這兩種生物在演化上相距極遠，還因為成熟線蟲體內僅含有不會分裂的細胞，因此酵母菌複製的老化機制解釋，並不適用於線蟲。我們很想知道SIR2基因到底有什麼作用。

我們很快就發現，SIR2基因製造的酵素有著全新的活性。位於細胞核內的染色體DNA，平常是纏繞在組織蛋白（histone）上的，而組織蛋白上常會帶有化學標記，像是乙醯基，這些標記決定了DNA纏繞的緊實度。如果移除乙醯基，就可以讓整個纏繞的結構更緻密，使得一些酵素無法接觸到DNA（像是造成rDNA脫離染色體的酵素）。對這些包裹在去除乙醯基組織蛋白上的DNA，我們會用「沈寂」來形容，因為基因組的這段區域不會活化。

我們之前就已經發現Sir蛋白質與基因的沉寂有關，事實上，SIR就是「沉寂資訊的調節者」（silent  information  regulator）的英文縮寫。Sir2是負責移除組織蛋白上乙醯標記的酵素之一，但我們發現Sir2作用的獨特之處，是其酵素活性絕對需要一個無所不在的小分子：菸鹼醯胺腺嘌呤二核酸（NAD），NAD是許多細胞代謝反應的輔。發現Sir2和NAD的關聯讓我們非常興奮，因為它讓Sir2的活性與代謝連接了起來，因此可解釋飲食熱量限制與老化的關係。

限制熱量與延長壽命

最有名的延長壽命方法，是限制一隻動物攝取的熱量。這個方法發現已超過70年，仍是唯一嚴密證明過的有效方法。熱量限制法一般是讓生物的飲食比該物種正常量少30~40%，從小鼠、大鼠到狗，可能還包括靈長類，在限制飲食下，不僅可以活得較久，而且也遠比一般動物健康，同時可以避免罹患癌症、糖尿病、甚至神經退化疾病等大多數老年疾病。這些動物的生存力似乎特別強，唯一顯見的缺點就是有些動物會失去生育力。

幾十年來，了解熱量限制法的作用機制，並開發能促進這種健康效應的藥物，一直是科學家追尋的目標（請參見2002年10月號〈尋找抗老藥丸〉）。過去人們一直簡單的將熱量限制延緩老化的現象，歸因於減緩代謝（細胞利用能源分子產生能量的作用），而減少了有毒副產物。

但這觀點目前看來並不正確，限制熱量並不會減緩哺乳動物的代謝，在酵母菌和線蟲中，代謝狀況反而會改變並且加快。因此我們相信，限制熱量的飲食就像食物稀少的自然狀況一樣，對生物來說是一種壓力，可激發生物的防衛反應，以增加生存的機會。哺乳動物對壓力的反應包括了改變細胞保衛、修護、能量製造和凋亡（計畫性細胞死亡）。我們想知道Sir2是否與這些改變有關，於是我們先檢查簡單生物在限制熱量的飲食中，Sir2扮演的角色。

我們發現當食物有限時，酵母菌有兩個反應路徑會提高細胞內Sir2的酵素活性。其一，熱量限制會啟動PNC1這個基因，製造清除細胞內菸鹼醯胺（nicotinamide）的酵素，菸鹼醯胺類似維生素B3，平常會抑制Sir2活性。由於PNC1在其他已知可延長酵母菌壽命的輕微壓力下也會活化，像是環境溫度升高或鹽份增加，正好與我們認為熱量限制是一種壓力因子的想法相符。

而飲食限制誘導酵母菌Sir2活性的第二個途徑是呼吸作用。細胞在這生產能量的過程中，也會將NADH轉變為NAD，這使得可活化Sir2的NAD增加，同時減少會抑制Sir2酵素的NADH，因此改變細胞的NAD/NADH比例，會大幅影響Sir2的活性。

觀察到讓壽命延長的生物性壓力也會增加Sir2活性的現象，接下來的問題便為是否擁有Sir2才能享有長壽？答案是斬釘截鐵的肯定。測試Sir2必要性的一個方法，是移除生物的這個基因，然後觀察接下來發生的事情。像果蠅這樣複雜的生物，熱量限制法必須在有Sir2的情況下，才能達到延長壽命的效果，由於成年果蠅體內含有許多類似哺乳動物器官組織的構造，我們懷疑哺乳動物可能也需要Sir2，熱量限制延壽法才能奏效。

不過人類很難採取這種激烈的飲食法，想獲得熱量限制法的健康效應，我們可能需要靠能調節Sir2和相近蛋白質（通稱為Sirtuin）活性的藥物。在可活化Sirtuin的化合物（簡稱STAC）中，有一種稱為白藜蘆醇（resveratrol）的化合物格外引人注意。白藜蘆醇是一種存在於紅酒中的小分子，有些植物在遭遇壓力時也會製造它，其他還有18種植物在壓力下製造的分子，也證實具有調節Sirtuin的功能，顯示植物可能也用這些分子來控制自己的Sir2酵素。

熱量限制飲食，或在酵母菌、線蟲或果蠅飲食中添加白藜蘆醇，均可延長生命約30%，不過前提是它們必須具備SIR2基因。製造過量Sir2的果蠅，也可以延長壽命，不過再餵食這些果蠅白藜蘆醇、或限制飲食熱量時，並不會更進一步的增加壽命，因此對這現象的最簡單解釋是，熱量限制和白藜蘆醇均是透夠活化Sir2而達到延長生命的效果。

當果蠅隨心所欲進食、然而在飲食中添加白藜蘆醇，果蠅不僅可以活得較久，而且也沒有出現因熱量限制而失去生育力的問題。這現象對希望開發Sir2酵素活化分子的研究人員來說是一項佳音，不過我們還是得先了解Sir2在哺乳動物細胞內扮演的角色。

協調全身保護機制

哺乳動物中類似SIR2的基因，叫做SIRT1，它所製造的蛋白質Sirt1和酵母菌的Sir2有著相同的酵素活性，但能去除乙醯基的目標更廣泛，散佈在細胞核和細胞質，其中部份鑑定出來的目標蛋白質，控制了細胞的一些關鍵機制，包括凋亡、防衛和代謝。由此看來，SIR2基因家族在哺乳動物體內可能仍具有延長壽命的功效，但是也不難想像，在這些更大更複雜的生物體內，Sirtuin的作用途徑也更盤根錯節。

舉例來說，增加大鼠和小鼠的Sirt1酵素活性，讓這些動物的細胞在面臨正常時會啟動計畫性死亡的壓力時，依然能生存下來。Sirt1能夠調節一些重要蛋白質，像是p53、FoxO和Ku70，這些蛋白質有的會設定凋亡的閥限，有的會刺激細胞的修補工作。因此Sirt1一邊給細胞較多的時間，一邊促進細胞的維修機制。

生物一生中因凋亡而失去的細胞，可能是影響老化的一個重要因子，特別是那些不會更新的組織，像是心臟和腦，因此減緩細胞死亡，可能就是Sirtuin促進健康和延長壽命的途徑之一。Sirt1增加哺乳動物細胞生存力的最明顯實例就是瓦勒氏（Wallerian）突變小鼠。這種小鼠體內有一個基因帶有一個重複版本，讓小鼠的神經元抵抗壓力的能力大幅提升，而免於中風、化學療法引起的毒性和神經退化疾病。

2004年，美國聖路易華盛頓大學的米布藍德（Jeffrey  D.  Milbrandt）和同事，證實瓦勒氏鼠的基因突變會增加一種NAD合成酵素的活性，而增加的NAD分子看來會活化Sirt1，而達到保護神經元的效果。米布藍德團隊同時還發現白藜蘆醇之類的STAC，也具有類似瓦勒氏突變的功能，可保護正常小鼠的神經元。

最近法國國家健康暨醫療研究院的奈瑞（Christian  Neri），利用了人類杭丁頓氏症的兩種動物模型（線蟲和小鼠），顯示白藜蘆醇和另一種STAC漆黃素（fisetin），都可以防止神經細胞死亡。在這兩種動物中，這些化合物的保護作用都需要有Sirtuin基因的活性。

Sirtuin對細胞的保護效果越來越明確，不過仍有一些懸而未決的疑問。如果限制熱量的益處，是經由Sirtuin基因為中介，那麼飲食又是如何來調節這些基因的活性，進而影響動物的老化過程？美國約翰霍普金斯醫學院的普格索維（Pere  Puigserver）和同事，最近驗證在禁食狀態下，肝細胞的NAD濃度會增加，而促進Sirt1的活性。 (责任编辑：泉水)

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