表观遗传学调控是一个动态、可逆的形成正常或疾病状态的细胞表型的过程。在分子水平，表观遗传调控包括各个层次的DNA和含有DNA的蛋白（如组蛋白）的共价修饰。通过组蛋白乙酰化和甲基化来介导表观遗传学信号传导的关键蛋白家族，包括组蛋白脱乙酰基酶、蛋白甲基转移酶、赖氨酸脱甲基酶等。这些蛋白家族成为新兴的潜在药物靶点。 

　　组蛋白脱甲基酶的jumonji（JMJ）家族都参与了发育过程的转录调控。然而，由于缺乏jumonji组蛋白脱甲基酶的选择抑制因子而阻碍了该领域的发展。前不久，有科学家使用基于结构的方法构建了H3K27me3（组蛋白3上的三甲基赖氨酸27）脱甲基的首个特定的小分子抑制剂，打开了通向表观遗传学靶点的大门。 

　　jumonji结构域3（JMJD3）对H3K27me3有高度特异性。为进一步研究其原因，研究人员首先确定了在辅助因子类似物存在的情况下，JMJD3与组蛋白肽链复合物的高分辨率晶体结构，发现特定的组蛋白肽残基对JMJD3的特异性和识别是至关重要的。研究人员进一步发现，为了形成复合物，H3肽链的R26残基直接与JMJD3的氨基酸残基E1244和D1333结合，其中H3的P30残基对于脱甲基酶的活性至关重要，JMJD3的氨基酸残基E1244、R1246、D1333和P1388对底物识别是至关重要的。 

　　利用对这些结构的认识，研究人员优化了一系列从葛兰素史克公司化合物库中筛选出来的弱活性线索分子，其中的先导化合物之一是GSK-J1与人类JMJD3共结晶。这表明，GSK-J1与催化性金属之间的二齿相互作用对于酶抑制是至关重要的，GSK-J1具有新的参与金属阳离子运动的结合机制。 

　　进一步的研究表明，GSK-J1对于JMJD3和JMJ家族的UTX（X染色体上广泛转录的三四氨基酸重复基因）是有选择性的，可以有选择性地结合整个细胞内的全长JMJD3和UTX，而且不抑制其他染色质修饰酶或蛋白激酶。 

　　由于GSK-J1高极性的羧基限制其细胞通透性，研究人员设计了一个也具有细胞活性的乙基酯前体药物（称为GSK-J4），用GSK-J4来探测H3K27me3脱甲基的结果。在人原发性巨噬细胞中，GSK-J4抑制脂多糖诱导的细胞因子产生，包括促炎性肿瘤坏死因子（TNF）。此外，GSK-J4阻止了脂多糖诱导的与TNG的转录起点相关的H3K27me3丢失，阻止RNA聚合酶II的召集。最终，GSK-J4阻止了类风湿关节炎患者的巨噬细胞产生TNF。GSK-J1和GSK-J4等H3K27脱甲基酶的抑制剂可以成为潜在的候选新药。