——战略与策略的后顾与前瞻（下） 

■中国工程院院士 刘昌孝  

2012年生物医药发展策略

转化医学模式推动新药研发

新年伊始，全球6大转化医学研究中心在伦敦成立全球领先药物发现和开发中心联盟，致力于推动全球国际性学术及非营利药物研发。

赛诺菲利用转化医学，指导早期投资组合，建立优势评价系统，整合学术、技术、产业、临床的优秀资源，加快研发项目早日进入临床，提高新药产出。该公司强调利用外协关系的价值，如2011年初公司修订了与某美国医院的合作协议，推进转化医学研究。到2011年7月，该公司通过研发平台开展了29个新药I 期临床试验和17个新药II期临床试验。

我国转化医学研究中心已经建立数10家，但在药物研发上成效有限，如何应用“0”期临床试验加速在研新药早日进入正式临床评价值得重视。

协同创新

降脂药立普妥自1998年推向市场以来，一直是辉瑞的主要收入来源。辉瑞如果无法及时生成“重磅炸弹”的后备军，将难以再续辉煌。从2010年开始，辉瑞建立了治疗创新中心并形成开放式合作模式，以便及早介入科学领域并把生物治疗方法（抗体、多肽和蛋白质）等所有治疗领域的药物转化到临床应用中。

在Torcetrapib、Dimebon等候选药物经历晚期临床试验失败之后，辉瑞不得不寻求外部实验室的支援。有针对性的收购与合作，以获得新药共同开发或许可经营权，成为辉瑞应对专利悬崖的重要策略之一。辉瑞已终止了约90项概念验证阶段的项目。去年辉瑞选择与CRO（研发服务商）建立联盟，改进生物技术的收购模式并建立新的合作关系，与学术界建立强大的合作网络。目前辉瑞的研究领域优先集中在免疫学、炎症、肿瘤、心血管疾病、代谢及内分泌疾病、神经科学和疼痛、疫苗等。

在欧美医药市场不振之时，新医改带来的市场扩容让中国成为跨国药企眼中的香饽饽。继研发中心向中国转移后，又在生产上不断加码。如诺华、阿斯利康、辉瑞等在中国建立研发中心或合资企业，无疑是希望利用中国资源“协同”它们完成发展大计。

挑战传统研发

近年来，国际创新药物研究发展迅猛，人类基因组计划完成后的后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，对创新研发提供了科学依据。但是，如何寻找药物研究的线索，针对疾病的复杂机理寻找药物作用的靶点，仍是当前新药研究面临的挑战。

针对目前药物研发投入大、周期长、成功率低的局面，“早期评价、早期淘汰”成为药物研究的重要策略。今后药物创新应是生命科学和信息科学的结合，提高新靶点发现效率，由基于单一靶标的药物发现向基于网络调控的药物发现转变，并且主张成药性的早期评价。

“多向药理学”与“网络生物学”等新理论、新办法与新技术，可能为疾病网络通路上的低丰度、瞬时、弱亲和力的节点靶标的富集与同步化研究及其功能确证提供思路和途径。

在成药性研究上，重视早期药代动力学性质评价和不良及毒性引起药物评价技术应用也是“早期评价、早期淘汰”的重要策略。目前诺华在研发中遵循的“探索性和验证性开发”的新模式即是表现。

药物与诊断监测试剂同步研发

同步研发药物与诊断监测试剂，目的是筛选出适于接受新药治疗的患者，以提高有效率，筛选并排除不适于接受新药治疗的患者，以降低新药的不良反应。靶向治疗药物是针对特定的酶，而同类癌症病人的这类酶有明显个体的、遗传的差异。因此，使用确定这类差异的监测试剂用于病人的筛查，可显著提高临床试验的有效性，缩短临床试验时间，提高研发速度。

事实证明，分子诊断和靶向药物同步研发是一项成功的研发策略，具有科学和应用价值。2011年美国FDA批准上市了两个同步研发的新抗癌药物和生物标示物诊断监测试剂。另外，罗氏开发的新药Zelboral和BRAF基因V600E突变检测试剂用于晚期黑色素瘤获得批准；辉瑞开发的新药Xalkori和诊断监测试剂用于治疗间变型淋巴瘤激酶（ALK）阳性的病人取得成功。

但是，同步研发模式仍面临许多挑战，一是这类特定药物的有效性和安全性受诊断监测试剂结果可靠性的限制；二是药物和试剂开发的评价和审评程序不尽完善；三是治疗病人选择和诊断监测技术的难度受多种技术因素影响。

转变研发模式

许多大公司以往的组织结构高度僵化和集中、管理队伍庞大、效率低下。

以葛兰素史克为例，2008年该公司开始提出研发中心的重组，建立挖掘团队潜力的研发模式，由高级研发人员组成的新研发团队获得与外部力量组合的机会和进行商业运作的能力。2011年，实行团队重组，增设4个团队，关闭3个团队。

该公司认为，通过此模式的组合，未来可能促使30多种新药进入后期开发。重视外部研发力量，做到内外力量的组合关系实际是研发模式的革命。

2013年生物医药产业展望

2012年全球生物医药发展势头回升，变革正在加速，个性化医疗、数字医疗技术正在改变医生治病、管理和预防疾病的方式。但全球却面临医疗保险支出等经济问题，这种价值取向的医疗服务转型将是生物医药产业的一大挑战。新一年尽管有不确定性，但预期生物医药行业将会有稳健成长和良好表现。

政策要结合国情  

受各国政府预算限制，医疗健康成本控制意识不断增加，为医疗服务于患者的思路和手段带来变革。为此，医疗服务和保险商更注重临床治疗的服务效果，治疗与服务的收费模式也会明显增多。

如何把握医药产业是“民生产业”的特殊尺度，政府在将医药产业作为“支柱产业”制定规划政策时需要结合国情。

解决“看病难”、“看病贵”的基本民生问题，要注意医药流通环节的改革，理顺药品价格，挤干流通价格的过大“水分”。（本人曾考察过大型医药批发市场，发现药品的建议药品零售价或医院销售价是出厂价的10~20倍，甚至更高。仅含生理盐水的“大输液”的出厂价还不如一瓶饮用水。）。

这种现象还严重影响医药产业的积极性。减少流通层次，限制层层加价和不合理加价，是挤干流通价格“水分”的办法，也是利国利民的“民生产业”的需要。我估算如果建议药品零售价或医院销售价是出厂价的5倍，使政府、医保和患者三方面所负担的医药费用会减低一半。我认为不能“烟草专卖局”式的专卖，而应是“盐业局”式的专卖，可能会减少医药流通环节和限制多层次加价。

政府投入的基础研究和支持企业的资金力度随各国情况有所差异。如美国国立卫生研究院经费削减基本定局，这迫使以往靠政府支持的学术研究机构寻找替代的资助来源。由于经费紧张，美国要保持生物科技的领先地位难免受到影响。

建立以企业为主体的生物医药创新体系

随着中国人口老龄化的加剧,与老年病有关的药物需求继续扩大，特别是老年痴呆病、心血管病、糖尿病、癌症等诊断、预防和治疗药物，因此，创新及仿制药的研发都是不可动摇的方向。但现今创新医药不能进入医保，不是鼓励和支持企业创新的决策，如何处理有待政策考虑。

2012年出现的协同创新研发中心对生物医药企业来说是其发展机遇，以高校科研院所为基础的协同创新中心，必须摆正自己的位置，才能为社会经济服务，为企业产业服务作贡献。在“官—产—学—研—医”的创新医药转化研究链中，转化医学研究中心的作用，找到项目的切入点和临床评价的临床终点甚为重要。

中国新药研发迎来了黄金时代，药品监督管理逐渐与国际接轨，许多医药巨头在中国加大新药研发投入，利用我国临床与患者资源开展新药临床研发。此外，跨国药企加快在中国收购企业。

这一投资重点的变化极具市场挤占和刺激民族医药发展的双重性。思路和策略的改变给国内企业带来机会和压力。企业应注重人才积聚、技术和管理创新及国际合作模式的双赢性，认真思考如何实施从低端原料药物研发出口的低效率走向创新制剂出口的转型之路，练好“内功”才能在世界医药产业中占据一席之地。

确有疗效和市场的仿制药发展形势

奥巴马为美国医疗进行改革之后仿制药处方量攀升。仿制药方面，美国FDA为处理日益积压的简易新药申请（ANDA）审查案，从2012年10月起开始征收仿制药使用费，并增加评审力量。这将大大加速仿制药审批上市的速度，缓解以往ANDA平均需要等待两年的困境和尴尬。

仿制药产品更快上市，对仿制药企业是利好消息，药品开发周期也会缩短，从而刺激更多企业互相竞争，最大受益者则是消费者。

由于生物制药的复杂性以及分子结构的不统一性，生物制药没有仿制品，所谓“生物仿制药”，更确切的应是“生物类似药”（Biological similar），开发过程中的技术问题也被美国FDA重视，期待其技术指南2013年问世，使生物类似药研发形势明朗、前景光明。

对于全球政治经济的动荡和不确定性，各国必然出于本国经济利益的考虑，贸易和经济壁垒不断增加、区域保护明显。中国是医药生产大国，更是仿制药大国，药品监督管理和药品审评更应注重服务需求的变化，提高审评效率和加速更新小分子仿制药开发技术指南，特别是促进生物类似药研发技术指南出台。

个体化医疗产品推动创新开发革命

随着生物技术科学发展，个体化医疗优势日益明显。

基因组测序成本的降低，医生对利用测序技术诊断日感兴趣，并被更多支付方所接受，更重要的是药物治疗的疗效也越发现实。关键是投资者能否抓住这一商机。  

医药企业在面临多方压力时，确定某些患者适合某种特定药物研发方向后，要重视对每种药物的靶向治疗靶点、使用对象的精准诊断、个性差异研究，促使医生和更多使用特定的分子诊断和个性化医疗。如要获得更为及时、精准和经济的疾病诊断，还须开发和推广更多即时诊断类产品。

目前个体化医疗已成为世界研究热点，预计2013年会有更多产品上市和推广。此领域我国仅在研发起步期，快速发展还受研发前沿、医疗水平、患者负担能力等因素影响，值得政府、科研机构和有条件的医疗机构重视和支持。