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过程工程所连接桥改变PEG修饰葡激酶药用性质研究获进展

时间:2013-03-20 13:08来源:过程工程所   作者:未知 点击: 128次


聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰技术已经被广泛应用于改善蛋白质药物的理化性质和药用功能。PEG修饰可有效提高蛋白质药物在体内的循环半衰期、增强其对蛋白水解酶的抗性、降低免疫原性。但是,由于PEG链对蛋白质表面的空间屏蔽作用,影响了蛋白质药物与其受体的相互作用,从而引起蛋白质药物的生物活性降低,甚至完全丧失。因此,需要保持PEG修饰蛋白质药物的生物活性,同时提高蛋白质药物的循环半衰期。

中科院过程工程研究所胡涛课题组以葡激酶为模式蛋白,研究了PEG与葡激酶之间的连接桥对PEG构型的影响,进而提高蛋白质的生物活性和循环半衰期。首先,利用在远离葡激酶活性区域的C末端引入半胱氨酸。然后,分别以苯基、丙基和戊基为连接桥,将分子量为20 kDa的PEG定点连接到葡激酶的C末端。研究表明,刚性疏水的苯基可形成致密的PEG构型,而柔性的丙基和戊基可形成疏松的PEG构型。对于远离活性中心修饰的葡激酶而言,致密的PEG构型比疏松的PEG构型能有效提高葡激酶的循环半衰期、增强胰蛋白水解酶抗性、降低免疫原性,同时更大限度地保持了葡激酶的生物活性(比疏松PEG构型的相当活性高15%)。上述研究成果已发表在Biomacromolecules(2013, 14(2): 331-341)。

本研究为提高PEG修饰蛋白质药物的生物活性提供了新的研究思路,特别是对于PEG修饰底物或者受体分子量高的蛋白质药物具有重要意义。

以上研究得到中国科学院“百人计划”择优支持和国家自然科学基金青年基金(20906095)的资助。

(责任编辑:泉水)
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