首先要说明的是，孤儿药并非是针对孤儿的药，孤儿最需要的不是“药”，而是“爱”。我不清楚中文“孤儿药”最初的来源，但我估计很可能不是中文首创，而是英文Orphan Drug的直译，取自孤儿孤苦无依且乏人重视的概念。我国目前尚没有一种自主研发成功的孤儿药，本文的主要内容不得不主要谈美国和欧盟对孤儿药的研发情况。对于孤儿药的话题，经检索，科学网此前几乎没有博文是专门针对这个话题的，整个互联网上的相关中文信息和资料也不多，深入介绍的，更是没有看到，也从一个侧面显示我国在这方面和欧美的巨大差距。本文力图就孤儿药这个话题，做一个相对全面的综述介绍，本文为第一部分，希望能够抛砖引玉，引起科学网博友的进一步深入讨论。

      说孤儿药，首先还要先谈孤儿病或者说罕见病，目前，我国并并没有一个官方的明确的罕见病定义。也没有一个明确的数字（发病率）来划分罕见病和普通病，因为在世界上某个地方或者某个特定群体被视为罕见病的疾病，在别的地方却可能很常见。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病，常见的有白血病、地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、白化病、法布瑞病、成骨不全症、戈谢病等（1），绝大多数（有报道说是80%）罕见病是遗传病，因此，即使病人在出生后不出现症状，也会伴随病人一生。很多罕见病在病人婴幼儿时期就出现症状，大约30%罕见病儿童在5岁前病逝 (5)。在美国，罕见病是指受影响病人在20万人（限于美国）之下的疾病，而欧盟的定义则是发病率在万分之五的病，据估计，美国47%的罕见病的病人人数少于2万5千人 (2), 最罕见的罕见病到底有多罕见呢？！有一种基因缺乏症, 目前确诊病人，全球只有一个病人，这个病（即ribose-5-phosphate isomerase deficiency）被视为最罕见的罕见病（不能更罕见了！）。研究表明，大约十分之一的美国人患有罕见病 (5)。据估计，在美国和欧洲，共有超过5千5百万人患用罕见病，而我国总人口远超过美国和欧洲的人口总和，据估计，我国共有超过1千万罕见病患者。美国FDA认可6000种罕见病，欧盟版FDA，即EMA(European Medicines  Agency)认可8000种罕见病(4)。自从1983年美国国会通过孤儿药法案以来，美国FDA已经批准约350种孤儿药（包括生物药）用于治疗大约200种罕见病。所以即使是在美国，绝大多数罕见病迄今仍然是无药可治，但这也显示孤儿药还有很大的市场空间。

      孤儿药原本是指药企对这类药缺乏兴趣（主要是由于单一病种病人数量少，市场小），然而，最近几年，越来越多的欧美大中小药企开始进入孤儿药，从这个意义上，孤儿药确实是不算孤独。上述趋势从近几年美国FDA批准上市的孤儿药情况也可以看出。2012年FDA共批准了39种新药，其中，孤儿药为13种，占了33%，事实上，在过去6年中，FDA批准的孤儿药所占比例为33-37% (3)。FDA新药办公室主任John Jenkins预测以后FDA批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长(3)。顺便提一下，在2012年FDA批准的13种孤儿药中，有一种药(即Kalydeco)被美国《福布斯》杂志视为2012年最重要的药（参见我的另一博文：2012年最重要的新药），该药用于治疗囊性纤维化跨膜转导调节器（CFTR）基因发生了特定的G551D突变（即CFTR蛋白上的第551氨基酸G突变成了D），并且年龄≥6岁的罕见囊性纤维化（CF）的患者。

     孤儿药的研发在欧美，尤其是美国近年来的快速发展是有多种原因的，其中很重要的一点是相关法规的制定、实施，在政策上对孤儿药的研发进行鼓励和引导, 在经济上也有补偿机制。如上所述，美国在30年前，即1983年通过了孤儿药法案（即ODA, Orphan Drug Act），2002年通过了罕见病法案，欧盟也类似的法案，只是欧盟对罕见病的定义更宽泛一些，将主要在发展中国家才有的热带病也列入其中。ODA对美国的孤儿药的研发促进作用是巨大而明显的，在ODA实施前，即1983年前，FDA批准的所有新药中，总共只有38种是用来治疗罕见病的，从1983年1月刀2004年，共有1129种不同的化合物或生物制品以孤儿药审批途径进入临床实验，最终有249种孤儿药被批准上市，截至2010年5月，美国共有353种孤儿药被FDA批准， 截至目前（2013年4月14日，这一数字达到了至少377。ODA的主要内容和对孤儿药的研发的促进主要表现在：1)联邦政府对药企在孤儿药的研发经费退税（最高可达50%），以及相关竞争性联邦经费支持；2)增强专利和孤儿药市场化保护；3）快速审批程序；4）规模更小的临床实验。最后这一点恐怕是最重要的，在新药研发中，最大的开销是在临床实验上，尤其是在最后一步多达上千病人（对一般药而言）的3期临床实验上，许多研发过程中的药就是死在最后这个关口上，也意味着此前数以亿计（美元）的前期投资都打了水漂，所以，新药研发不但周期长（一般8-10年），风险也很高，而孤儿药研发风险则大大降低，不但研发过程中可以得到联邦经费支持，临床实验阶段的开销也大大降低，有的孤儿药，即使是在3期临床阶段只有几十个病人也最终批准上市了(就是想多找病人也不是那么容易的)。并且，孤儿药一般定价都很高，一般每个病人需要花费20万到50万美元(2) （当然基本都是保险公司买单），上面提到的新药Kalydeco就需要每位病人花29万４千美元，并且还要终生服药。所以孤儿药，对药企而言可谓是投资少，收益大，尽管孤儿药不大可能成为销售额高达上百亿美元的重磅药，但是在这个重磅药时代即将结束的时候（阿斯利康老总云），孤儿药显然即使对国际制药巨头们而言，也是挡不住的诱惑（本博文的续集将会详细介绍，敬请关注）。

就全球而言，据汤姆逊路透的报告显示（4），2000年到2010年10年间，孤儿药的复合年增长率为26%，高于普通药的20%。孤儿药大约占整个药物市场的22%，即近四分之一。目前，全球孤儿药年销售额约500亿美元。值得一提的是，孤儿药也并非都是治疗一些我们闻所未闻的罕见病。更常见的孤儿药只是一些常见病（如肿瘤和血液病）中的一些亚型。如下表所示，目前全球最畅销的10种孤儿药主要都是治疗如肿瘤(oncology)和血液病(hematology)等看起来似乎常见的疾病的。事实上，在去年FDA批准的13种孤儿药中就有6种是治疗肿瘤（癌症）的，2011年，11种孤儿药中更有7种是治肿瘤的 (3)。