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Science:揭示免疫细胞生成的秘密

时间:2013-07-23 16:32来源:中国生物技术信息网 作者:未知 阅读:
(责任编辑:泉水)
 

来自加州理工学院(Caltech)的生物学家揭示出了导致未分化造血干细胞变为巨噬细胞的详细机制:在一个意想不到的回路中细胞分裂减慢,促使一种特异的调控蛋白累积,转而进一步减慢了细胞分裂。这一研究发现为了解如何引导干细胞生成另一种细胞类型提供了新的认知。

以往的研究证实,一种称作为PU.1的关键调控蛋白其不同的水平,对至少4种不同类型分化血液细胞的生成起至关重要的作用。例如,巨噬细胞生成需要提高PU.1水平,而在另一种白血细胞:B细胞的发育过程中则必须降低PU.1水平。然而对于细胞中发生这样的PU.1水平改变及其维持的确切机制却不是很清楚。通过观测巨噬细胞和B细胞之间的差异,加州理工学院研究小组发现了生成巨噬细胞的反馈回路中不同寻常的东西。他们的研究发现发表在7月18日的《科学》(Science)杂志上。

论文的主要作者加州理工学院博士后学者Hao Yuan Kueh 说:“我们的研究结果揭示了,造血干细胞以及相关祖细胞是如何能够分化为巨噬细胞以及减慢它们的细胞周期,同时协调这两个过程的。由于其意味着其他的细胞也可以利用这一机制来协调细胞增殖与分化,我们对于这一研究发现感到非常的兴奋。”

在当前的研究中,研究人员拍摄了来自转基因小鼠的造血干细胞影像。这些细胞表达一种绿色荧光蛋白标示细胞中PU.1的水平:影像中细胞越明亮,表明PU.1水平越高。通过借助于这一指示物检测随时间推移PU.1的水平,科学家们监测了PU.1的合成速率改变。

PU.1可以通过一个正反馈环的发挥作用,以一种自我更强的方式结合自身DNA调控序列刺激自身的生成。人们将这一类型的反馈环视作是干细胞转换进入未分化状态的一种普遍机制。就PU.1而言,这一过程上调则生成巨噬细胞,下调则生成B细胞。事实上,当研究人员观测B细胞发育时,如他们预期的看到了:发育B细胞通过抑制蛋白质合成降低了PU.1水平。

然而当他们观察巨噬细胞时,却惊讶地发现:尽管当干细胞变为巨噬细胞时细胞中的PU.1量增高,PU.1的合成速率并没有发生改变。

那么,PU.1水平增高从何而来?经过调查,研究人员发现细胞仅仅是通过减慢细胞分裂的速度来提高了它们PU.1的水平。由于生成的细胞较少,PU.1生成速率维持稳定,较高水平的PU.1蛋白在细胞中累积。通过减慢细胞周期,研究人员发现提高PU.1水平足可以促进巨噬细胞生成。这一结果表明,一种不同类型的正反馈环有可能是巨噬细胞分化过程中最终决定PU.1水平升高的原因。

论文的通讯作者、加州理工学院生物学和生物工程学教授Michael Elowitz 说:“这一研究工作揭示了对单个细胞成像,在阐明基因回路动态上的惊人能力。只需在单个细胞中追踪随时间推移PU.1蛋白量的改变,就可以直接看到细胞利用了一种不同类型的反馈体系,而非我们通常视之与细胞分化相关的体系。”

为了检测什么类型的正反馈环有可能控制了这些事件,研究人员迫使细胞表达额外的PU.1,检测它对于细胞自身PU.1的影响。他们发现额外的PU.1并没有进一步提高细胞自身的PU.1合成速率,而是减慢了细胞分裂的速度,导致PU.1以较高水平在细胞内累积,这一效应进一步减慢了细胞周期。

论文的通讯作者、加州理工学院生物学教授Ellen Rothenberg说:“这一机制的关键是PU.1是一种非常稳定的蛋白质。它在血细胞生成中发挥重要作用,与不同的调控蛋白伙伴合作,引导了干细胞生成不同的细胞类型。一段时间以来,我们知道PU.1蛋白与其伙伴蛋白之间的确切比值对于这些决定至关重要,但却一直难以了解细胞是如何能够精确地调控如此多的分化调控因子之间的平衡的。这一机制的巧妙之处在于,只需改变细胞周期长度就可以控制这一比值。这向我们展示了如PU.1和它的合作蛋白等因子,利用了一种新工具引导干细胞进入正确发育路径。

该研究小组还利用数学模型来检测了依赖于细胞周期长度的一个反馈环的特性。他们证实,这一整合了新反馈环和PU.1生成反馈环的系统,导致了PU.1三种不同的水平——一种对应B细胞,一种对应祖细胞,一种对应巨噬细胞。 Kueh说:“这从原理上证明了这种类型的体系可以发挥作用。该模型还将帮助我们在未来的研究中开展预测。” 

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