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曹雪涛院士发表免疫学新文章

时间:2013-07-23 16:32来源:中国生物技术信息网 作者:未知 阅读:
(责任编辑:泉水)
 

来自中国医学科学院、第二军医大学的研究人员证实,在巨噬细胞中ZFP64通过激活p65,促进了TLR触发的炎性细胞因子和I型干扰素生成。这一研究发现发表在7月15日的《生物化学杂志》(JBC)上。

文章的通讯作者是现任职第二军医大学和浙江大学医学院的曹雪涛(Xuetao Cao)院士,曹雪涛院士是我国著名的免疫学家,主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究,曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果,以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

Toll 样受体(Toll-like receptors ,TLRs)作为一种重要的模式识别受体(Pattern recognition receptors, PRRs),主要表达于巨噬细胞和树突状细胞表面,能够识别病源微生物的结构组分和代谢产物,构成机体免疫第一道防线。TLRs信号转导对天然免疫及获得性免疫均具有重要的调节作用。深入研究TLR信号转导机制对于阐明机体免疫反应产生的机理、寻找免疫调节治疗的新途径具有重要意义。

作为一种重要的转录因子,锌指蛋白(ZFP)在包括发育、分化、肿瘤形成和免疫系统功能等许多细胞功能中发挥重要作用。根据不同的结构和高度饱受区域,可将ZFP主要分为三种类型:C2H1、C4和C6型。近期的一些研究证实,C2H2型ZFP在免疫反应和炎症中充当了负调控因子,表明它有可能在天然免疫反应中发挥了至关重要的作用。

ZFP64又称作ZNF338,是krueppel C2H2 型锌指蛋白家族成员。然而除了少数的研究报道证实,它作为Notch1的辅激活因子介导了间充质细胞分化,对于其生物学功能很大程度上仍不是很清楚。

在这篇文章中,研究人员证实在TLR配体,如LPS、CpG ODN或Poly(I:C)刺激下,巨噬细胞中ZFP64表达显著上调。ZFP64过表达促进了巨噬细胞中TLR触发生成TNF-α、IL-6和IFN-β。与之相一致的是,抑制ZFP64表达可显著抑制上述细胞因子生成。

进一步的机制研究表明,ZFP64介导促进细胞因子生成并非是通过激活MAPK和IRF3。研究人员证实,ZFP64显著上调了TLR诱导的NF-κB激活。只有在TLR与配体结合后,ZFP64才会与巨噬细胞中的TNF-α、IL-6和IFN-β基因启动子结合。此外,研究人员证实在LPS刺激下,ZFP64与NF-κB p65亚基互作显著增多,促进了p65激活。当缺失ZFP64时,TLR配体结合巨噬细胞显示招募至TNF-α、IL-6和IFN-β基因启动子处的p65水平降低。

研究结果表明,ZFP64通过与NF-κB p65亚基结合,推动将p65招募至靶基因启动子处,促进p65激活,由此增强了TLR触发的炎性细胞因子和I型干扰素生成,ZFP64在TLR启动的天然免疫反应中发挥了下游正调控因子作用。这些研究发现使我们获得了有效激活对抗入侵病原体的TLR天然反应的新认识。

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