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国产博士的记录

时间:2013-12-13 09:48来源:网络 作者:未知 阅读:


 

辣和热

      辣和热在物理上完全不同,但是

             为什么英文问食物有多辣(spicy),可以用多热(hot)?

                    原因是进食辣味物体时,人的口(和唇)可以同时有两种感觉:辣和热;

     

不过,辣味并不提高口腔(或唇)的温度。

那么,为什么人同吃辣椒时会同时感到辣和热?

这一司空见惯的常识,其原因在1997年被揭开。

 

      旧金山加州大学(UCSF)的David Julius教授,于1980年代在Richard Axel实验室开始用当时算比较新的方法(表达克隆,expression cloning)寻找五羟色胺的受体。十几年后,他继续用这一方法,改为寻找辣椒素(capsaicin)的受体,于1997年找到了一个被辣椒素激活的蛋白质分子VR1,而且发现VR1还被加热所激活,因为辣椒素已知与痛觉通路有关,所以这一工作,同时揭开了温度感受的机理(Caterina et al., 1997)和痛觉的外周感受的部分机理,其中痛觉的研究当时还需后续实验(如Julius实验室的Tominaga et al.1998;综述如Caterina and Julius2001)。

在进化上,辣味和热感是可分开的,鸟类用VR1分子只感受热,并不感受辣,因为鸟类与哺乳类VR1蛋白质在氨基酸序列上有差别。Julius实验室于2002年发现和证明了鸟类和哺乳类VR1差别所在(Jordt and Julius2002)。

 

Trp通道家族

Julius实验室于1997年找到大鼠的VR1时,发现它属于TRP通道家族。

1969年,美国印地安纳州的Purdue大学生物系教授Willam Pak等研究果蝇的视网膜电图(electroretinogramERG),用以研究果蝇的视觉、并寻找影响果蝇视觉的突变种(Pak et al., 1969)。同年,英国爱丁堡大学动物系的CosensManning1969发现一种突变,根据ERG的变化,他们称突变果蝇为旬间感受器电位(Transient Receptor PotentialTrp),相应突变的基因也就是Trp基因。

1970年代后期兴起克隆基因,1980年代很多研究人员克隆基因(笔者做研究生的第一个工作也是靠克隆果蝇的基因混饭吃)。1989年,美国加州大学伯克利分校Gerald Rubin实验室的博士后Craig Montell克隆了果蝇的Trp基因。他们发现Trp基因编码的蛋白质有多重大约19个氨基酸组成的疏水段,这种一般预计为跨细胞膜区域,所以预计Trp蛋白质是跨膜蛋白质(Montell and Rubin1989)。因为它的突变影响果蝇视网膜对光反应,所以最容易推想的功能是离子通道。但证明它是离子通道花了相当长的时间。

Trp类似的基因后来发现于多种生物,包括人。但不仅果蝇的Trp本身并不感受光,其它的Trp具体起什么作用,如何起作用,也都不清楚,直到Julius实验室1997年的工作,揭示了其直接功能,从此Trp的研究热火朝天,很多人加入Trp研究的行列,发现更多Trp家族成员,发现更多功能,如对Julius实验室2002年用薄荷寻找冷敏感的分子(McKemyet al., 2002),结果发现是Trp家族另一成员,而还有科学家发现Trp通道感受压力,等等。其中曾激动人心的可能性是听觉也用Trp通道,不过2010年美国加州的Scripps研究所的Patapoutian实验室发现Piezo才更可能是听觉用的感受压力的离子通道(Coste et al., 2010, 2012)。

视觉、嗅觉、味觉,其第一级感受分子都是GPCRG蛋白耦联受体),其关键是视觉研究,而最初发现感受光的蛋白质分子(视紫红质)是十九世纪的德国科学家,其全序列确定是1980年代初的美国和俄国科学家。1990年代,美国科学家沿着视网膜发现的路径,假设嗅觉的感受分子相似于视觉,从而发现了嗅觉的分子,后来味觉再模仿嗅觉也得到类似发现。其中发现嗅觉感受分子的两位科学家获得了生理诺奖,而1980年代发现视觉第一级分子的被愚钝的委员会所忽略。

Trp通道功能的确定,解决了其他常见感觉(温、压、部分的痛)第一级的分子机理,有较大意义。

 

解析Trp通道结构

在公认Trp通道蛋白有多种重要作用后,其机理就为人们很想理解。

这时,结构生物学就显得很重要。结构生物学以前主要依赖X线衍射,也可用核磁共振(NMR)研究部分小分子的结构,而电子显微镜(EM)一般认为太粗,对蛋白质分子中的关键结构来说,EM的分辨率不够高。

多年来,少数一些科学家努力提高EM的分辨率,他们的工作前期进展缓慢,最近有重要突破。

2013年,好几篇文章报道科学家们用冷冻电镜 Cryo-EM)解析蛋白质的结构。

125日,UCSF的程亦凡与Julius两个实验室合作,解出了TRP通道家族V1的结构,引起很大兴趣(Liao et al., 2013; Cao et al., 2013),第一作者皆华人,通讯作者为程与Julius

如果没有结构分析,Julius可能单独获诺贝尔生理或医学奖。

现在有结构分析,而且是冷冻电镜应用成功的早期例子之一,Julius与程亦凡获诺贝尔化学奖的可能很大。

近十年来,诺贝尔化学奖不仅常给生物相关的工作,而且是每三年就有一次给结构生物学,化学奖委员会的热心对Julius和程亦凡不是坏事。

 

长期坚持

程亦凡为武汉大学1978级物理系本科生,在武大物理系再获硕士后于1991年获中国科学院物理所获博士。他在欧洲和美国几经周折,改为用物理学方法研究生物学问题,加入结构生物学,用过X线衍射,而用冷冻电镜创造了2013年的成就。

程亦凡到2006年才任助理教授教授,这时他的学术同龄人多半或是教授、或放弃学术生涯,一般人很难坚持这么久。

国产博士,学科交叉是一优势。

我国努力提高培养研究生的能力,使研究生的质量不断提高。目前的国内博士研究生,会有一批、而不是个别,做的非常好。

今后国产博士将做的更好。

 

20131212日星期四

事由:昨天下午在北大-清华生命科学联合中心的学术讨论会上,冷冻电镜是激烈讨论的主题之一,与其只说几句,不如写下道理来。这种文章,一共只要约两小时,因为有些人是我在混饭吃时遇见过的科学家,很早知道他们的人或工作(如研究果蝇的Montell、或我在UCSF做学生时就做助理教授的Julius),而还有些内容是我在20002003年主讲科学院/北大/清华生物学研究生BIO2000课程的内容,基本文献可以从那时的PPT拷贝。

将口头讨论变成文字,可增加自己的记忆、可从不在场的人中再发现其他有兴趣进行intellectual exchange的学者、也可能在学生读者中对他们的科学兴趣有所裨益、还可以增加聊天的内容。

 

Cao E, Liao M, Cheng Y, Julius D (2013) TRPV1 structures in distinct conformations reveal activation mechanisms. Nature 504:113-118.

Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D (1997) The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389:816-24.

Caterina MJ, Julius D (2001) The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci 24:487-517

Cosens DJ, Manning A (1969) Abnormal electroretinogram from a Drosophila mutant. Nature 224: 285-287.

Coste BMathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutin A (2010) Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 330:55–60.

Coste B, Xiao B, Santos JS, Syeda R, Grandl J, Spencer KS, Kim SE, Schmidt M, Mathur J, Dubin AE, Nontal M, Patapoutian A (2012). Piezo proteins are pore-forming subunits of mechanically activated channels Nature 483:176-181.

Jordt SE, Julius D (2002) Molecular basis for species-specific sensitivity to “hot” chili peppers. Cell 108:421-30.

Liao M, Cao E, Julius D, Cheng Y (2013) Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy. Nature 504:107-112.

McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D (2002) Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 416:52-8.

Montell C, Rubin GM (1989) Molecular characterization of the Drosophila trp locus: a putative integral membrane protein required for phototransduction. Neuron 2:1313-1323.

Pak WL, Grossfield J, White NV (1969) Nonphototactic mutants in a study of vision of Drosophila. Nature 222:351-354.

Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D 1998The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 21:531-43.

 





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(责任编辑:泉水)
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