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柳素玲:探秘乳腺癌干细胞

时间:2014-01-02 14:08来源:中国科学报   作者:未知 点击: 155次


  乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,占女性恶性肿瘤发病率第一位,目前全世界每年新发生乳腺癌138万人左右,超过40万患者死亡。在我国,乳腺癌也已成为城市女性发病率最高的恶性肿瘤,占女性恶性肿瘤的17%左右,且发病率呈快速增长趋势。由于乳腺癌发病机制目前尚不明确,导致许多患者未能得到早期诊断和有效治疗,探明乳腺癌发病机理成为包括中国科学技术大学教授、博士生导师柳素玲在内的各国科学家近年来重要的研究方向之一。

  柳素玲是中组部“青年千人计划”入选者。1997年毕业于中国科学技术大学,获学士学位后赴美国学习,于2003年在美国俄亥俄州立大学获得博士学位,博士毕业后在密歇根大学作博士后,于2006年被提为研究员,2010年被提为助理教授。2012年做为青年千人计划引进人才,回国加盟中国科学技术大学生命科学学院。

  当2003年柳素玲获得博士学位时,正值美国密西根大学Drs. Max S Wicha,Michael Clarke 和Sean Morrison等,首次利用一些分子标记物分离出了一小部分高效成瘤的乳腺癌细胞,并首次提出了实体瘤干细胞学说,该学说推测这一小部分成瘤的细胞是癌症干细胞,它们是癌症转移、复发以及抗传统治疗的“罪魁祸首”。这一发现,促使柳素玲毅然放弃了赴哈佛大学的博士后培训机会,加入了密西根大学Dr. Max S Wicha的实验室,并由此致力于乳腺癌干细胞分离、鉴定及其调控机制研究,并在此后十年的研究中取得多项高水平成果。   2007年,柳素玲和同事等发现了乳腺癌干细胞分子标记乙醛脱氢酶 (ALDH) 。利用ALDH进一步纯化了乳腺癌干细胞,证实50个具有这种表型的乳腺癌细胞就能成瘤。同时,她们还发现ALDH同样可以标记正常乳腺干细胞。这些分子标记的发现使得实体瘤干细胞学说得到进一步印证,目前这些分子标记已经被乳腺癌干细胞研究者广泛使用和验证。

  由于从临床获得的乳腺癌组织很难分离出足够的细胞进行一系列的体内外实验,柳素玲通过将简单消化后的癌组织移植到NOD或NOG/SCID小鼠乳腺脂肪垫,从而建立了一系列不同亚型的人源乳腺移植瘤。由于没有在体外培养,其特征更接近临床癌细胞且有足够的细胞来源来满足研究者的实验要求。柳素玲还发现,ALDH可作为BRCA1突变者乳腺癌发病的早期诊断分子标记,这一成果给易感基因BRCA1突变携带者提供了一个新的筛选标记,为乳腺癌的早期诊断提供了新的依据。在2007美国举行的全球癌症大会(AACR)上,柳素玲受邀专题报告了这一研究并获得了美国苏珊·库门奖,研究结果发表在美国PNAS 105 (5): 1680-1685, 2008,迄今已被他引165次,而在发表一个月后成为“PNAS杂志上被浏览次数最多的文章”之一。

  柳素玲通过建立维持癌症干细胞干性所必需的体外培养、人源移植瘤和慢病毒转染干细胞方法,发现了Hedgehog、肿瘤微环境和microRNA对乳腺干细胞的调控起着不可忽视的作用。这些体外和体内技术方法也已被癌症干细胞研究者广泛采用和验证,为证实癌症干细胞学说理论提供了必不可少的条件,有着重要的生物学和新药开发与临床应用意义。目前,根据柳素玲和同事的研究结果,美国和意大利多家制药企业都在研发专门靶向癌症干细胞的拮抗剂,以达到更有效治疗乳腺癌的目的。

  近十年来,柳素玲以第一或通讯作者在PNAS, PlosGenet.,Cancer Res.,Journal of Clinical Investigation, Cell Stem Cell等国际著名期刊上发表论文12篇;发表SCI论文36篇,他引2400余次;获5项国际/美国专利;在AACR等国际会议作邀请报告,并获默克学者奖和苏珊·库门学者奖;任ISRN Cell Bio等杂志编委。作为独立PI获得了包括美国国防部、苏珊·库门癌症基金会、中国科学院干细胞与再生医学战略性先导科技专项、国家自然科学基金等多项来自中美的科研经费支持。近年来,柳素玲还获得了多项科研成果奖,包括美国苏珊·库门乳腺癌基金会博士后研究奖(2005-2008),美国癌症协会默克学者奖(2006)和国家自然科学基金委员会优秀青年科学基金项目等。

  柳素玲坦言,十年前开始乳腺癌干细胞研究时遇到的最大困难就是,当时没有成形的对癌症干细胞进行功能性验证的体内外模型,以及很难对干细胞进行基因沉默和高表达,为此她摸索了整整一年半,试验过无数个转染系统,最后终于建立起了高效的慢病毒系统。现在看到很多研究人员都在采用这一套研究技术方法开展癌症干细胞研究,感到非常欣慰。

  柳素玲介绍,未来她的主要研究方向是进行乳腺癌干细胞的异质性分析和调控机制研究。包括:进一步建立和优化乳腺癌干细胞的分选、培养体系, 找到更多的分子标志物来进一步纯化乳腺癌干细胞,从而能纯化到单个细胞就能成瘤。继续探索小分子RNA对乳腺癌干细胞的调控分子机制。利用体内外实验来研究一些关键因子对不同形态乳腺癌干细胞的调控分子机制,寻找有效的靶向不同形态癌症干细胞分子靶标。进一步比较和分析以ALDH,CD24,CD44为标记,分选出不同的乳腺细胞群的基因表达谱和microRNA表达谱,找出更多可能的癌症干细胞分子标记物和有效干预靶点。开始以关键因子为靶点通过体内外实验进行药物筛选和开发等。

  柳素玲说,她的最大的心愿是希望与国内癌症干细胞研究领域的专家合作,共同推进癌症干细胞研究系统的建立,并在学校的支持下与医院系统合作,利用已取得的研究成果开展癌症干细胞靶向治疗转化医学研究,将一些潜在的乳腺癌药物推向临床。

(责任编辑:泉水)
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