我国仍需不断加强微生物药物合成生物学所涉及的一些基础学科。图片来源：www.nipic.com

超级细菌、SARS、禽流感等多种新流行性疾病和耐药菌株的出现，使得微生物药物研发面临着药物创新、品种更新以及提高生产效率等多重挑战。

近日，2014年度国家“973”计划项目名单出炉，“合成生物器件干预膀胱癌的研究”获得立项。该研究是利用合成生物学等方法，通过改造细菌和T淋巴细胞，并针对不同患者的癌症基因，组装成最合适的生物“导弹”，精确杀死癌细胞。 虽然这种通过合成生物学“私人订制”式的癌症治疗方式尚未应用于临床，但类似剧情已经在微生物药物中上演。

日前，《中国科学报》记者从中国科学院学部“合成生物学”主题科学与技术前沿论坛上了解到，通过合成生物学原理人工设计和构建出新的生物途径和系统，使之具有非天然或优于天然生物系统的功能，已经成为微生物药物优产和创新的新策略。

现代药学的奇迹

根据微生物（特别是放线菌和真菌）次级代谢产物的不同生物活性所开发出的药物，被称为微生物药物。

上海交通大学生命科学技术学院教授冯雁表示，微生物药物作为现代药物的重要组成部分，目前已有100多个品种，全球市值超过300亿美元，约占药物市场份额的20%以上。

在她看来，微生物药物可谓是现代药学的奇迹。例如最为典型的抗生素，它的广泛应用就使得人类寿命至少延长了15年。而从现代研究来看，由于微生物药物在药物产生菌、合成途径、药物结构、调控机制等方面都存在着多样性，对人类健康也会起到多重功效，如抗菌、抗肿瘤、降低胆固醇、抗病毒、抗糖尿病等。 

不过，冯雁同时指出，超级细菌、SARS、禽流感等多种新流行性疾病和耐药菌株的出现，也使得微生物药物研发面临着药物创新、品种更新以及提高生产效率等多重挑战。 

而据记者了解，由于微生物药物的结构较为复杂，完全依靠化学合成困难且不经济，甚至还会对环境造成污染，合成生物学则为解决这些问题提供了更好的选择。 

生物合成提供新策略

合成生物学可以对现有生物进行改造，从头合成具有预定功能的人工生物体系，甚至还可以设计出自然界中原本不存在的生物。因此，该学科也被称为“人造生命”。 

中科院上海有机化学研究所研究员刘文对记者表示，合成生物学通过设计和合成新的活性化合物，组装新的生物零件、装置和系统，从而实现某种特定的生物功能。这种理念也赋予了传统药物化学和新兴化学生物学新的内涵，将会有力地促进药物的发现。

而对于微生物药物来讲，合成生物学也堪比机械工程。冯雁表示，微生物药物的合成途径非常复杂，通常需要涉及十多个到几十个调控基因和环境因子，甚至还会涉及到其他药物群体的合成。对于这样一个复杂的系统工程来讲，依靠简单的代谢工程手段很难实现。 

“所以，我们希望运用合成生物学理念，在原有药物骨架上，加入新的氧化、还原、手性等模块，对原有药物进行结构的设计和改造，从而提高药效和产生新的活性。”冯雁说。

在她看来，合成生物学能够为微生物药物的创新与优产提供更多新策略。“例如针对药物产生菌，可以通过一些系统的干预和标准化的控制，把它放在一个标准的底盘细胞中进行生产，并对生产过程进行调控，从而提高产量。” 

中国医学科学院医药生物技术研究所研究员洪斌也曾表示，合成生物学应用于微生物药物研发，虽然与组合生物合成、代谢工程等，在研究内容方面有一定重叠，但是，它更突出人工生物系统的设计和次级代谢途径的重构，因而目的性更强。

可以说，通过定向设计、途径组装、底盘整合等途径，合成生物学的应用已经实现了微生物药物的高效创制，例如产生了聚酮类、氨基环醇类衍生物等新型抗生素，安丝菌素等抗癌药物以及伏格列波糖等糖尿病药物等。 

挑战犹存 

虽然合成生物学在提高现有微生物药物合成水平和创制微生物次级代谢产物等方面都发挥出独特作用，但是，由于人类对生物体系的认识仍然十分有限，也不能完全保证人工设计出的代谢途径就能发挥预期的功能。因此，微生物药物的合成生物学研究依然充满挑战。 

“在将合成生物学用于微生物药物研究时，需要将理性与非理性研究策略相结合，通过反复替换、测试与筛选，才有可能实现预期目的与设想。”洪斌说。 

例如，为了在微生物中重构青蒿酸的生物合成途径，美国加州大学的课题组就花费了数千万美元的研究经费和150多人的工作时间，来寻找合适基因以及将这些基因组织起来并协调它们的表达，最终才为生产青蒿素闯出了一条新路。 

冯雁指出，化学工业如今已经非常成熟，对于一些重要的化学反应合成，都能够找到类似手册一样的数据库给予指导。然而，生物体系简直就是一本复杂的“天书”，次生代谢产物的生物合成反应数据库十分短缺。 

而在刘文看来，生物合成最大的问题还在于可控性远差于化学合成。“对于特定的天然产物，必须具有所有参与其生物合成、功能明确的酶蛋白。而对于非天然产物，也必须具备设计具有反应催化功能的酶蛋白乃至整个生物合成途径的能力等。” 

如今，我国许多科研机构和大学都已经对微生物药物合成生物学展开研究，国家“973”、“863”和重大新药创制等重大科技计划，也对相关项目或课题进行了资助。

但在多位专家看来，我国仍需不断深入研究微生物药物合成生物学所涉及的一些基础学科，更加透彻地理解自然界特别是微生物初级与次级代谢的关系以及其调控机制，只有这样才能取得更多的成果和技术突破。 

《中国科学报》 (2014-01-15 第8版 生物)