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Science:解析先天免疫重要“武器”RNase L酶结构

时间:2014-03-04 10:13来源:生物360 作者:未知 阅读:
(责任编辑:泉水)
 

现在,人体中对抗感染的一个重要武器进入到更为清晰的视野中。来自普林斯顿大学的研究人员在《科学》杂志上报告称,他们发现了将病毒遗传物质切成碎片,并帮助抵抗细菌的 RNase L 酶的三维结构。

论文资深作者、普林斯顿大学分子生物学助理教授 Alexei Korennykh 表示,揭示这一人体“先天免疫系统”第一响应者的结构,有可能促成新的策略对抗传染原、前列腺及肥胖。Korennykh 说道:“现在我们获得了人类 RNase L 的结构,我们开始了解 RNase L 基因致癌突变的影响。例如,一些罹患遗传性前列腺癌的家庭往往在编码 RNase L 的基因座中携带着一些遗传突变。这种关联如此强大,以致 RNase L 基因座也被称作‘遗传性前列腺癌 1(hereditary prostate cancer 1)’。新发现的结构揭示了这些突变的位置,解释了其中一些突变可能有害,或许致癌的原因。此外, RNase L 对于胰岛素功能也至关重要,一直与肥胖相关联。”此外,这项最新研究工作还生成了关于该酶功能的一些新见解。

RNase L 是先天免疫系统中的一个重要作用因子。先天免疫系统可对入侵物做出快速及广泛的响应包括生成一种叫做干扰素的分子。干扰素将来自感染细胞的危险信号分程传递给邻近健康细胞,由此激活 RNase L 开启其切割 RNA 的能力。结果导致新细胞武装起来破坏外源 RNA。

这项研究揭示了这一三维结构由两个几乎完全相同的称作为原聚体(protomer)的亚基所构成。研究人员发现一个原聚体找到并附着到 RNA 上,另一个原聚体则负责剪断它。第一个原聚体紧抓住构成RNA密码的其中一个碱基,尤其是“U”碱基。另一个原聚体“计数”从U开始的RNA碱基,准确地跳过一个碱基,然后切割RNA。尽管 RNase L 可以切割任何的 RNA,甚至人体自身细胞的 RNA,但它只会在受到干扰素激活时才这样做。

Korennykh 表示:“我们惊讶地发现两个完全相同的原聚体具有不同的作用,一个结合一个切割。一些酶通常采用不同的位点来结合底物,催化反应。就 RNase L 而言,似乎完全相同的蛋白质表面可以完成结合和催化。一个 RNase L 亚基随机发挥结合作用,而另一个相同的亚基别无选择只能完成催化作用。”

为了阐析 RNase L 酶的结构,研究人员首先构建了一个 RNase L 酶的晶体。主要的挑战是找到一种方法适当地组合化学处理,在不破坏该酶的情况下迫使其结晶。在经过多次试验和错误之后,借助一种自动化系统博士后研究人员 Jesse Donovan 和研究生韩雨辰(Yuchen Han,音译)成功地生成了这一晶体。随后采用强大的 X 射线轰击这一晶体,当 X 射线击中晶体中的原子时会发生衍射,形成的衍射模式可显示晶体的结构。这些衍射模式揭示出了 RNase L 原子在三维空间中的排列情况。同时, Korennykh 实验室的研究生 Sneha Rath 利用合成 RNA 片段着手研究了解了 RNase L 切割RNA的机制。Rath 的结果与 Han 和 Donovan 的结构研究结果相匹配,两个数据最终揭示了 RNase L 是如何切割它的RNA靶标的。最后,高级研究专家 Gena Whitney 和研究生 Alisha Chitrakar 在人类细胞中完成了另外一些针对 RNase L 的研究,证实了这一三维结构。

RNase L结构的揭开将有助于研究人员探索一些途径来增强或抑制 RNase L 活性实现医学和治疗用途。

原文检索:

Yuchen Han, Jesse Donovan, Sneha Rath, Gena Whitney, Alisha Chitrakar, and Alexei Korennykh. Structure of Human RNase L Reveals the Basis for Regulated RNA Decay in the IFN Response. Science, 27 February 2014; DOI:10.1126/science.1249845

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