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癌症免疫疗法的前世今生

时间:2014-04-03 14:52来源:生物通   作者:未知 阅读:

肉瘤(sarcoma)是常发生在骨骼、肌肉或脂肪组织的一种恶性肿瘤。一百多年以前,美国骨科医生William Coley发现链球菌感染引起的免疫应答,可以帮助人体对抗肉瘤。随后他将死细菌注射到肿瘤中,希望在不引起致命感染的同时,刺激机体产生抗肿瘤的免疫应答。他发现,这一措施确实在一些肉瘤患者体内,对肿瘤起到了抑制作用。可惜的是,随着放疗和化疗技术的出现,Coley的工作很快被人们置诸脑后。

如今,通过免疫调节治疗癌症的策略终于获得了应有的重视。去年,Science杂志将癌症免疫疗法被评为了“年度突破”之一。

与直接攻击癌细胞的化疗和放疗不同,免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。这类策略包括:引入化合物直接刺激免疫细胞努力工作;或者引入模拟正常免疫应答组分的合成蛋白,增强机体的整个免疫反应。

现在市面上已经出现了一些这样的抗癌药物,还有一些药物在临床试验中取得了不错的成绩。人们普遍认为,免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

免疫应答有力量

人类的免疫系统分为先天免疫和适应性免疫两个部分,这两只军队密切合作,在对抗感染的同时记住机体遇到的病原体。在出现微生物多肽、表面分子或基因序列时,巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞会激活多种机制,对入侵者展开快速的抵抗。同时,适应性免疫系统的B细胞生成高度特异性的应答,开始生产能识别并清除病原体的抗体。吞噬了病原体的先天免疫细胞会激活抗原特异性的T细胞,进一步促进机体的免疫应答。这些B细胞和T细胞具有持久的记忆,可以在日后遇到同样的病原体时产生更快更强的免疫应答。

上世纪六七十年代,Lloyd Old发现肿瘤细胞具有与健康细胞不同的表面抗原,这些肿瘤相关抗原成为了开发癌症疫苗的基础。八十年代,美国NIH的Steven Rosenberg进行研究,用刺激免疫系统的细胞因子对癌症进行治疗。后来,James Allison提出了免疫检验点阻断方案,将癌症免疫疗法推向了临床。

如果免疫系统过于活跃,就会对组织造成损伤或者对自身展开攻击。为了避免这个问题,调节性T细胞(或Tregs)和抑制性细胞参与了进来,它们能分泌抗炎症的蛋白,或者对促炎症的免疫细胞进行直接抑制。此外,被激活的免疫细胞表面还表达有免疫检验点蛋白,这些蛋白可以中和免疫应答。实际上,肿瘤可以利用这些抗炎症通路来躲避免疫系统的攻击,例如增加Tregs或者提高免疫检验点蛋白的表达。Allison认为,阻断这些检验点就可以让免疫应答持续攻击肿瘤。

上述这些令人兴奋的新癌症疗法,将有望延长许多患者的生命,尤其是那些患有肾癌和恶性黑色素瘤的人。

癌症疫苗

BCG(Bacillus Calmette-Guérin)是一种由减毒牛结合分枝杆菌制成的疫苗。1990年,局部注射BCG疫苗被批准用于膀胱癌的治疗,这也是首个美国FDA批准的免疫疗法抗癌药物。即使在二十年后,BCG仍是治疗非肌层浸润性膀胱癌的最有效方法,能有效根除70%患者体内的癌症。

研究显示,这种减毒细菌能够附着到膀胱肿瘤及其附近的细胞,促进免疫细胞的渗透和促炎症细胞因子的释放,并最终使癌细胞被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬。虽然这种炎症反应可以有效杀死肿瘤组织,但它也会损伤健康的膀胱细胞,引起类似尿路感染的副作用,其症状包括低热和排尿痛等。现在,研究人员希望利用肿瘤细胞特有的蛋白,设计能触发肿瘤特异性免疫应答的新疫苗,以避免局部注射带来的副作用。

人们也开发了一些特异性靶标肿瘤的疫苗,不幸的是这些疫苗大多还没能表现出显著的抗肿瘤活性,对患者的生存期贡献也不大。目前市面上只有一种这样的疫苗,Dendreon公司2010年经FDA批准的转移性前列腺癌治疗药物Sipuleucel-T(或Provenge)。这种疫苗需要提取患者自身的抗原呈递细胞APC进行培养,几天后再将这些细胞重新输入患者体内(APC是一类能激活T细胞的白细胞)。在体外培养时,APC需要与免疫刺激因子以及前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原共同孵育,PAP抗原是95%前列腺癌细胞上出现的细胞表面蛋白。随机对照研究显示,这种治疗方法能将前列腺癌患者的总生存期延长四个月。 

有研究显示,系统性注射PAP抗原和针对其他癌症的类似抗原,也能在肿瘤中引起免疫应答。但目前人们并未证实,这种方法对患者的生存期有益。现在这类方案正在进行大量的临床试验,包括乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤的3期临床试验。相信很快我们就能知道,这种方法是否可以激起癌症特异性的免疫应答,为患者提供实质性的帮助。

一百多年以前,美国骨科医生William Coley发现链球菌感染引起的免疫应答,可以帮助人体对抗肉瘤。可惜的是,随着放疗和化疗技术的出现,Coley的工作很快被人们置诸脑后。如今,通过免疫调节治疗癌症的策略终于获得了应有的重视。去年,Science杂志将癌症免疫疗法被评为了“年度突破”之一。 人们普遍认为,免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

阻断免疫抑制

免疫检验点阻断是一个令人兴奋的抗癌新策略。免疫检验点是防止免疫系统过度激活的一致性通路。在被激活的免疫细胞表面存在着一些蛋白,能够在免疫反应过度时关闭这些细胞。例如,正常情况下的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)位于T细胞内部,当它们在细胞表面表达时,就会给免疫系统发出“刹车”信号。 

在上世纪九十年代中期,Allison推测暂时中断CTLA-4的抑制效果,可以促使免疫系统对肿瘤展开强力攻击。随后他在小鼠结肠癌模型中发现,抗CTLA-4的抗体对结肠肿瘤有治疗作用。在恶性黑色素瘤患者中进行的初步临床试验,进一步向人们展示了这种治疗的安全性。2010年,一项大型的3期临床试验显示,通过人源化单克隆抗体ipilimumab(或Bristol-Myers Squibb公司的Yervoy)阻断CTLA-4,可以改善晚期黑色素瘤患者的总体生存情况。

虽然这种药物的反应率(response rate)较低,只有约10%的患者在治疗后肿瘤变小,但ipilimumab是首个改善了这些患者生存情况的药物。在诊断之后,传统化疗只能帮助上述患者存活六到九个月,而大多数响应了ipilimumab治疗的患者能存活两年以上。2011年,FDA批准将这种药物用于治疗晚期黑色素瘤,后续的临床试验表明,一些患者在接受ipilimumab治疗之后甚至活了十年。现在研究者正在开展2期和3期试验,尝试用ipilimumab治疗其他类型的癌症,例如非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌和卵巢癌。

Ipilimumab治疗中最常见的副作用与免疫系统密切相关,包括炎症过度引起的结肠炎、皮炎、肝炎等。鉴于这种药物的反应率比较低,人们还在对其进行进一步的改善。

实际上,我们也可以考虑阻断其他的免疫检验点,例如T细胞上的程序性细胞死亡受体1(PD-1),及其位于APC上的配体PD-L1。PD-1在激活和耗竭的T细胞上都有表达,当PD-1与PD-L1结合时,会减弱T细胞的应答。有趣的是,PD-L1不仅在APC上表达,还出现在肿瘤细胞上,人们认为它与肿瘤细胞躲避免疫应答的机制有关。有研究显示,Bristol-Myers Squibb公司的nivolumab(一种抗PD-1抗体),有望用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌。目前研究人员正在对其进行3期临床试验,看这种新药是否能够延长患者的生命。与此同时,人们也正在对PD-L1抑制剂进行类似的研究。

有初步研究显示,将抗CTLA-4和抗PD-1的药物结合起来,可以同时阻断两种免疫检验点。去年七月New England Journal of Medicine杂志上刊发的一篇文章指出,nivolumab和ipilimumab联合治疗在超过半数的转移性黑色素瘤患者中,取得了令人鼓舞的治疗效果,令肿瘤的质量减少了80%以上。而且超过80%的患者在治疗一年后依然存活。转移性黑色素瘤患者可选择的治疗方式非常少,而这些结果显示,免疫检验点阻断将为癌症治疗领域带来可喜的改变。

过继T细胞疗法

还有一种帮助免疫系统对抗肿瘤的方法,即过继T细胞疗法(adoptive T-cell transfer)。这种方法需要从患者血液中分离T细胞,在体外进行扩增,然后再将它们作为加强版抗癌斗士注入人体。过继T细胞疗法需要用到肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),这是一类离开血液循环移动到实体瘤处的白细胞,可以从切除的肿瘤中分离到。虽然有些癌症患者体内的疾病进程过快,不允许进行可能长达一个月的体外培养,但对于那些等得起的癌症患者来说,这种治疗的确能够提供一定的帮助。2010年发表的2期临床试验显示,在接受过继T细胞治疗之后,20名IV期黑色素瘤患者中有一半出现了病情的显著改善,其中有两名患者的病情得到了完全缓解。

然而这一策略也受到了一定的限制,有些癌症患者并没有可供切除的实体瘤,有些患者切除的肿瘤中并不含有可供体外培养或具有抗肿瘤活性的TIL。为了克服这些问题,研究人员开发了嵌合抗原受体(CAR),对患者血液循环中的T细胞进行修饰,赋予它们靶标肿瘤细胞的能力。CAR包括一个抗原识别区域,能够识别肿瘤细胞表面的特异性蛋白;还包括一个细胞内区域,能够激活T细胞并促进其增殖。

人们已经设计了多种CAR,以便治疗包括慢性淋巴细胞白血病CLL在内的多种癌症。举例来说,可以从CLL患者血液中分离T细胞,并对其进行基因工程改造,使这些T细胞表达靶标CD19 的CAR。CD19是一个在正常B细胞和恶性B细胞上表达的蛋白。随后,可以对经改造的T细胞进行体外扩增,再将其输入到白血病患者体内,帮助机体对抗癌症。

虽然目前过继T细胞疗法还没有通过FDA批准,不过人们已经展开了不少1期和2期临床试验,检测这种治疗方式的安全性,以及它对不同类型癌症的治疗效果,包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

癌症免疫疗法的未来

癌症免疫疗法正在迅速证明,自己是对抗癌症的有力武器。研究人员也在不断提高这种治疗的效力,力图使更多的癌症患者能够从中获益。不少科学家们正在研究将多个免疫疗法联合使用的效果,例如将免疫检验点阻断和过继T细胞疗法结合起来,或者将癌症疫苗和细胞因子治疗结合起来。随着大量临床试验的展开,相信在接下来的几年中,我们就可以看到癌症免疫疗法对患者生存情况做出显著的改善。

(责任编辑:泉水)
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