图:细胞核是蓝色,突触是红色和绿色 Credit: Zhexing Wen/Johns Hopkins Medicine 长久以来,研究人员一直怀疑重大精神疾病是由突触(负责联系神经元的结构)的基因问题造成,此次研究证实了这一设想。该研究指出患者细胞中存在一个罕见的基因突变,该突变会影响几十个与神经元通信相关的基因的开关。该研究说明在一些复杂的精神疾病中,遗传风险、异常的脑发育和突触功能紊乱会在细胞水平上损坏脑的环路。该研究成果2014年8月18日发表在Nature杂志上。 大部分严重的精神疾病,例如精神分裂症,被认为是由一个复杂的多基因和环境因素互相作用引起的疾病。然而,研究单一疾病相关的家族基因能够为精神疾病相关遗传研究提供捷径。有研究追踪了基因表达错误导致突触传递、脑发育等方面的损伤。在这些异常表达的基因中,89个基因已被证明与精神分裂症、躁郁症、抑郁症和其他主要的精神疾病相关。但是令人吃惊的是DISC1作为调控多种基因表达的机制,其在精神疾病中的作用并没有被清楚地阐述。直到目前为止,关于该基因突变引起的细胞变化方面的知识全部来自啮齿类动物实验研究。 数十年前,研究人员跟踪了某苏格兰家族中一个与高发的精神疾病和其他的主要精神疾病相关的基因DISC1(在1型精神分裂症中受损)变化。此次研究使用了诱导多能干细胞技术(iPSCs)。实验中,患者的皮肤细胞首先被诱导转为干细胞,然后干细胞被分化为神经元,这样研究人员就可以在培养皿中研究疾病和基因的相互作用。此次研究的iPSCs细胞来自一个感染DISC1相关精神分裂症(遗传相关的精神疾病)的美国家庭的四位成员。经比较发现,iPSC产生的神经元中,该家族成员的DISC1基因产生的蛋白比没有突变的家族成员产生的蛋白减少80%,这些突变神经元显现出了神经元传递功能上的缺失。而研究人员使用基因工程技术将完全功能的DISC1基因转回iPSC神经元,发现突触传递功能恢复了,这进一步确认了DISC1基因突变确实是导致突触传递受损的原因。 研究结果提示了在主要的精神疾病中,遗传因素、异常的神经发育以及突触功能之间的整合相关的疾病机制。 游文娟 编译
参考文献: Zhexing Wen, Ha Nam Nguyen, Ziyuan Guo, Matthew A. Lalli, Xinyuan Wang, Yijing Su, Nam-Shik Kim, Ki-Jun Yoon, Jaehoon Shin, Ce Zhang, Georgia Makri, David Nauen, Huimei Yu, Elmer Guzman, Cheng-Hsuan Chiang, Nadine Yoritomo, Kozo Kaibuchi, Jizhong Zou, Kimberly M. Christian, Linzhao Cheng, Christopher A. Ross, Russell L. Margolis, Gong Chen, Kenneth S. Kosik, Hongjun Song, Guo-li Ming. Synaptic dysregulation in a human iPS cell model of mental disorders. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13716 |