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医学人生:揭开神经递质的面纱——诺贝尔奖获得者ArvidCarlsson的故事

时间:2014-11-26 12:44来源:科学网   作者:未知 点击: 198次

人物简介:阿尔维德·卡尔森是自1982年以来首位获得诺贝尔奖的瑞典科学家。他最主要的贡献在于,开拓了高灵敏度测定多巴胺的方法,并用它证明了多巴胺作为一种神经递质在帕金森症和精神分裂症中的重要作用;左旋多巴这种治疗帕金森症的有效方式,在研究过程中浮出了水面。

帕金森氏症作为一种常见的神经系统变性疾病,连同其病理改变——黑质多巴胺能神经元的变性死亡,如今已经被业界人士所熟识。然而可能被大家忽略的是,对于多巴胺的探究过程,花费了卡尔森长达半个世纪的时间,其中的故事,又怎是书本上短短几页关于多巴胺的讲解所能体现的。

卡尔森最初的研究领域其实并不在神经系统疾病。年轻的卡尔森关于钙代谢的研究,在初期就已经获得了出色的进展。然而,在一次药理学教授职称竞选中,卡尔森意识到钙代谢并不是药理学领域的核心关注点。

1955年,经过朋友引荐,卡尔森来到美国NHI著名药理学实验室进行为期五个月的访问学习。实验室的创建者与领导者BernardB. Brodie,是一位天才级人物,他从一名拳击手摇身一变成为一位有机化学家,后来在药物代谢领域做出了许多开创性的贡献,Brodie教授实验室所研发的测量五羟色胺和其他类似分子的仪器——荧光分光光度计,影响了之后几十年的药物、神经递质研究,他可以被誉为“现代生化药理学之父”,当然这都是后话。那时,Brodie教授刚刚在新型降压抗抑郁药物利血平的药理学研究中取得了突破性进展。实验结果表明,利血平可能是通过耗竭脑组织中的五羟色胺来发挥作用的。在那个时候,人们还没有将生化分子与大脑的重要功能联系起来,这一发现无疑让Brodie兴奋不已。眼光敏锐的卡尔森也看出了这一结果的潜在意义,并建议Brodie研究与五羟色胺化学性质相似的儿茶酚胺类物质。然而,Brodie此时正沉浸在最新研究成果的喜悦之中,他坚信,五羟色胺这一条线就可以带他发掘出利血平药理研究的最大价值。

权威专家的否定并没有熄灭卡尔森对于这一研究方向的兴趣。1956年回到瑞典之后,他开始着手准备。卡尔森本身对于儿茶酚胺类物质不甚了解,幸运的是,当时该领域最杰出的教授NilsAke Hillarp刚好在卡尔森所在的大学the University ofLund工作,两人一拍即合,一段长达十年的合作就这样开始了。

起初,他们所拥有的测量儿茶酚胺类物质的仪器只有色度仪。虽然仪器简陋,探索出的结果却非常明显:家兔在经过利血平处理之后,肾上腺髓质中的儿茶酚胺类物质染色完全消失,肉眼可鉴。研发出新型仪器——Aminco-Bowman荧光分光光度计之后,他们在家兔的心脏与脑组织中观察到了相同的结果,儿茶酚胺耗竭;同时,利血平的作用使得交感神经不再对神经刺激产生反应。

种种现象,让卡尔森有了一个大胆的想法:儿茶酚胺的耗竭,能否解释利血平引发的临床表现?儿茶酚胺类物质是否可能是一种神经递质?

为了找出答案,卡尔森对利血平处理过的家兔进行了多巴补充实验,发现这一儿茶酚胺前体的引入逆转了利血平作用。紧接着,卡尔森分析了动物脑组织中儿茶酚胺代谢途径终产物去甲肾上腺素的含量,却失望地发现,去甲肾上腺素的水平并没有任何恢复。而后续的单胺氧化酶抑制剂实验表明,确实是一种单胺类分子在发挥关键作用。于是,卡尔森把目光锁定在了儿茶酚胺代谢途径的中间产物——多巴胺。

实验进行到这一步,似乎不容乐观。那个时候,人们普遍认为多巴胺是一种生理活性非常低的物质;没有人觉得它有研究价值,因此没有任何现成的研究方法和仪器。要想将研究继续下去,卡尔森必须从头摸索。

很快,实验又取得了进展。卡尔森等人利用调整过的荧光分光光度计,检测到了补充多巴所带来的多巴胺水平回升。验证某一物质生理功能的两个方面“功能失去”和“功能再获得”也在此得到了体现:多巴胺水平回升与多巴的抗利血平作用联系紧密!而在相同模型之下,五羟色胺却没有显著作用。

值得一提的是,利血平除了降压、镇静之外,还引起家兔典型的运动系统副作用,其表现类似帕金森氏症。这一现象让卡尔森有了更深的思考。多巴胺,究竟还有多少不为人知的秘密?

进一步的研究表明,多巴胺在脑组织中的分布很独特——集中在基底节,也就是负责运动协调功能的区域。如果多巴胺是以一种神经递质的角色,在大脑的运动协调功能中发挥关键作用,那么到目前为止发现的一切就都说得通了。

“多巴胺耗竭会引发帕金森症状,且这一症状可以通过补充左旋多巴提升多巴胺的水平来缓解。”1960年三月,伦敦的一场关于肾上腺素能机制的学术报告会上,卡尔森提出了这一研究结论。完备的数据、缜密的逻辑,又及会上补充了关于多巴胺研究的验证性动物实验,却没有得到与会人员的认可;相反,整场报告会针对卡尔森的文章进行了一系列激烈的争论和讨论。“这场报告会中,没有任何人猜测儿茶酚胺类物质与大脑功能之间有什么联系!”报告会总结致辞人如是说,言语之间满是对卡尔森等人的否定与蔑视。原来,在出席此次学术报告会的这一领域的杰出人物之中,SirHenry Dale,一位85岁高龄的诺贝尔奖获得者,拥有核心权威,在场很多人物都曾是他的学生。Dale曾经提出周围神经系统神经信号的化学传导机制,遭到以SirJohn Eccles为首,支持电信号传导的反对阵营的打击。“化学传导还是电信号传导”的争论持续了几年,其中不乏严厉的措辞。虽然天平最终偏向了周围神经系统的化学传导机制,但是对于中枢神经系统,化学传导依旧站不住脚。

传导机制已经不被接受,而多巴胺在当时人们的眼中又是一种生理活性极低的物质,Dale更是在会上提出,左旋多巴具有毒性。种种成见的存在,让在场各位人物,对于卡尔森提出的多巴胺理论无动于衷,尽管这些结论的合理性是显而易见的。

如果卡尔森就此背上这场争论的负担,后来的一系列开拓性进展也就不会出现了。

卡尔森和Hillarp回到瑞典之后,两人决心要做更多的努力来让世界相信他们的发现。他们利用儿茶酚胺类能够产生荧光产物的特性,希望能够将儿茶酚胺分子在显微镜下显示出来。起初,他们对已有的三羟基吲哚方法做了些许调整。尽管这种方法完美地显示出了动物肾上腺中的多巴胺分子,在其他组织中,效果却并不理想。Hillarp教授紧接着尝试吲哚胺定量测定的机理,使用甲醛作为反应物;经过整个团队的努力,反应条件得到了最优化。不仅仅是多巴胺,五羟色胺、去甲肾上腺素这几种物质都在显微镜下发出了清晰的荧光。以此为基础,几年之内,多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素在中枢和周围神经系统中的存在成为了无可辩驳的事实;几种抗精神病药物的作用靶位也逐一得到了确认。

事实上,对多巴胺研究不死心的并不止卡尔森团队一个。伦敦会议上,左旋多巴在家兔身上展示出来的强大的抗利血平作用能力,对于帕金森症研究者而言无疑是极富价值的。会议之后,各个国家都有人各自开展了关于多巴胺与帕金森氏症之间关系的探究。在这里特别要讲到Birkmayer和Hornykiewicz教授的成果。受Birkmayer委托,Hornykiewicz对一位已故帕金森患者的大脑中的五羟色胺分子进行分析。看到卡尔森等人提出的多巴胺理论之后,他决定将分析对象扩展为五羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素。曾经困扰卡尔森的难题此时也来到了Hornykiewicz眼前:他们没有精确测量多巴胺的仪器。和卡尔森一样,Hornykiewicz使用了色度仪的方法。尽管这个方法的特异性很差,但是根据多巴胺集中分布于基底节这一理论基础,实验组与对照组的差别非常鲜明:帕金森患者脑组织中的多巴胺染色消失了!来自加拿大、日本的类似研究指向相同的结论,帕金森症病人的脑组织中多巴胺确实被耗竭。与此同时,关于左旋多巴的治疗效果的研究也在如火如荼地进行着。临床试验表明,左旋多巴对帕金森症状有缓解作用;随着用药标准得以完善,左旋多巴逐渐成为了帕金森病人治疗的金标准。

人们似乎不用声色地接受了一个新的概念,接受了卡尔森,接受了多巴胺。

有了帕金森症研究做基础,卡尔森继续探索着神经系统变性疾病,在他的努力下,人们渐渐对精神分裂症有了全新的认识。不同于传统的多巴胺功能亢进理论,卡尔森提出了“由于多巴胺能神经元缺损而导致代偿性多巴胺受体水平上升”的概念。基于这一思想,卡尔森为抗精神病药物的发展辟出一条全新的道路;从多巴胺受体拮抗剂,到非典型抗精神病药,再到多巴胺部分激动剂,以及后来的多巴胺稳定剂,新药研发理念已经发生了翻天覆地的变化。同时,卡尔森还是最早发现选择性五羟色胺受体抑制剂(SSRI)这一类抗抑郁药物的科学家之一。

怀揣这么多开创性成就,卡尔森在诺贝尔奖演说中最先提到的感触,却是“幸运”二字。在他的眼中,半个世纪以来每一个阶段的合作者、朋友们,经历的各种机缘巧合,是他能获得成功的重要因素。

很多人喜欢将别人的成就归功于幸运。当然,在这个充满变数的世界里,我们不能否定这一因素的存在;然而任何的所谓“运气”,都只是有备之人的帮手。只有那些为自己追求的事业做出了各种可能的准备、有勇气、有远见的人本身,才有资格在收获了累累果实之后,说上一句:“我这一生是多么的幸运。”

 

原文链接:http://blog.sciencenet.cn/blog-2073606-845745.html

(责任编辑:泉水)
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