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第三节 生理止血、血液凝固与纤维蛋白溶解

时间:2006-06-19 20:38来源:大众医药网 作者:admin 阅读:

第三节 生理止血、血液凝固与纤维蛋白溶解

  小血管损伤后血液将从血管流出,但在正常人,数分钟后出血将自行停止,称为生理止血。用一个小撞针或注射针刺破耳垂或指尖使血液流出,然后测定出血延续的时间,这一段时间称为出血时间(bleeding time)。出血时间的长短可以反映生理止血功能的状态。正常出血时间为1-3分钟。血小板减少,出血时间即相应延长,这说明血小板在生理止血过程中有重要作用;但是血浆中一些蛋白质因子所完成的血液凝固过程也十分重要。凝血有缺陷时常可出血不止。

  生理止血过程包括三部分功能活动。首先是小血管于受伤后立即收缩,若破损不大即可使血管封闭;主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应,但持续时间很短。其次,更重要的是血管内膜损伤,内膜下组织暴露,可以激活血小板和血浆中的凝血系统;由于血管收缩使血流暂停或减缓,有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团,成为一个松软的止血栓以填塞伤口。接着,在局部又迅速出现血凝块,即血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体,并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓,有效地制止了出血。与此同时,血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性,以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。显然,生理止血主要由血小板和某些血浆成分共同完成。

  一、血凝、抗凝与纤维蛋白溶解

  血液离开血管数分钟后,血液就由流动的溶胶状态变成不能流动的胶冻状凝块,这一过程称为血液凝固(blood coagulation)或血凝。在凝血过程中,血浆中的纤维蛋白源转变为不溶的血纤维。血纤维交织成网,将很多血细胞网罗在内,形成血凝块。血液凝固后1-2小时,血凝块又发生回缩,并释出淡黄色的液体,称为血清。血清与血浆的区别,在于前者缺乏纤维蛋白原和少量参与血凝的其他血浆蛋白质,但又增添了少量血凝时由血小板释放出来的物质。

  血浆内具备了发生凝血的各种物质,所以将血液抽出放置于玻璃管内即可凝血。血浆内又有防止血液凝固的物质,称为抗凝物质(anticoagulant)。血液在血管内能保持流动,除其他原因外,抗凝物质起了重要的作用。血管内又存在一些物质可使血纤维再分解,这些物质构成纤维蛋白溶解系统(简称纤溶系统)(fibrinloytic system)。

  在生理止血中,血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合,既有效地防止了失血,又保持了血管内血流畅通。

  (一)血液凝固

  凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质,统称为凝血因子(blood clotting factors),其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有12种(表3-4)。此外,还有前激肽释放酶、高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接参与凝血过程。除因子Ⅳ与磷脂外,其余已知的凝血因子都是蛋白质,而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽释放酶都是蛋白酶。这些蛋白酶都属于内切酶,即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸,而只能是对某一条肽链进行有限的水解。通常在血液中,因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是无活性的酶原,必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段,以暴露或形成活性中心,这些因子才成为有活性的酶,这个过程称为激活。被激活的酶,称为这些因子的“活性型”,习惯上于该因子代号的右下角加一“a”字来表示。如凝血酶原被激活为凝血酶,即由因子Ⅱ变成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的,但必须有因子Ⅲ(即组织凝血激酶)同时存在才能起作用,而在正常时因子Ⅲ只存在于血管外,所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-4 按国际命名法编号的凝血因子

编 号 同 义 名
因子Ⅰ 纤维蛋白原(fibrinogen)
因子Ⅱ 凝血酶原(prothrombin)
因子Ⅲ 组织凝血激素(tissue thromboplastin)
因子Ⅳ Ca2+
因子Ⅴ 前加速素(proaccelerin)
因子Ⅶ 前转变素(proconvertin)
因子Ⅷ 抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF)
因子Ⅸ 血浆凝血激酶(plasma thromboplastin component,PTC)
因子Ⅹ Stuart-Prower因子
因子Ⅺ 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent,PTA)
因子Ⅻ 接触因子(contact factor)
因子ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor)

  凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,凝血过程一旦开始,各个凝血因子便一个激活另一个,形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。凝血过程大体

图3-4凝血过程的三个阶段简图

上可分为三个阶段(图3-4):即因子χ激活成χa;因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶);因子Ⅰ(纤维蛋白原)转变成Ⅰa(纤维蛋白)。

  因子χ的激活可以通过两种途径。如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内,完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子χ激活从而发生凝血的,称为径内源性激活途径(intrinsic route);如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子χ的激活的,称为外源性激活途径(extrinxic route),如创伤出血后发生凝血的情况。

  1.内源性途径一般从因子Ⅻ的激活开始。血管内膜下组织,特别是胶原纤维,与因子Ⅻ接触,可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶;后者反过来又能激活因子Ⅻ,这是一种正反馈,可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成为Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成为止的步骤,称为表面激活。表面激活过程还需有高分子激肽原*参与,但其作用机制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa,这一步需要有Ca2+(即因子Ⅳ)存在。Ⅸa再与因子Ⅷ和血小板3因子(PF3)及Ca2+组成因子Ⅷ复合物,即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂,它的作用主要是提供一个磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分别通过Ca2+而同时连接于这个磷脂表面,这样,因子Ⅸa即可使因子χ发生有限水解而激活成为χa。但这一激活过程进行很缓慢,除非是有因子Ⅷ参与。因子Ⅷ本身不是蛋白酶,不能激活因子х,但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快几百倍。所以因子Ⅷ虽是一种辅助因子,但是十分重要。遗传性缺乏因子Ⅷ将发生甲型血友病(hemophilia A),这时凝血过程非常慢,甚至微小的创伤也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ时,内源性途径激活因子χ的反应受阻,血液也就不易凝固,这种凝血缺陷称为B型血友病(hemophilia B)。

  2.外源性途径由因子Ⅶ与因子Ⅲ组成复合物,在有Ca2+存在的情况下,激活因子χ生成χa。因子Ⅲ,原名组织凝血激酶,广泛存在于血管外组织中,但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。因子Ⅲ为磷脂蛋白质。Ca2+的作用就是将因子Ⅶ与因子χ都结合于因子Ⅲ所提供的磷脂上,以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解,形成χa。

  Χa又与因子Ⅴ、PE3和Ca2+形成凝血酶原酶复合物,激活凝血酶原(因子Ⅱ)生成凝血酶(Ⅱa)。在凝血酶原酶复合物中的PF3也是提供磷脂表面,因子Χa和凝血酶原(因子Ⅱ)通过Ca2+而同时连接于磷脂表面,χa催化凝血酶原进行有限水解,成为凝血酶(Ⅱa)。因子Ⅴ也是辅助因子,它本身不是蛋白酶,不能催化凝血酶原的有限水解,但可使χa的作用增快几十倍。

  因子χ与凝血酶原的激活,都是在PF3提供的磷脂表面上进行的,可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。在这一阶段中,因子Ⅱ(凝血酶原)、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ,都必须通过Ca2+连接于磷脂表面。因此,在这些因子的分子上必须有能与Ca2+结合的部位。现已知,因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后,还需依靠维生素K的参与,使肽链上某些谷氨酸残基于γ位羧化成为γ-羧谷氨酸残基,构成这些因子的Ca2+结合部位。因此,缺陷维生素K,将出现出血倾向。

  凝血酶(thrombin)有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用,这也是正反馈;它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa;但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解,使每一分子纤维蛋白原从N-端脱下四段小肽,转变成为纤维蛋白单体(fibrin monomer),然后互相连接,特别是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体(fibrin polymers),即不溶于水的血纤维。上述凝血过程可见图3-5表示。

  一般来说,通过外源性途径凝血较快,内源性途径较慢,但在实际情况中,单纯由一种途径引起凝血的情况不多。

图3-5血液凝固过程示意图

S;血管内皮下组织 PF3:血小板3因子PK:前激肽释放酶 1:因子Ⅷ复合物

K:激肽释放酶 2: 因子Ⅶ复合物 HK:高分子激肽原 3:凝血酶原酶复合物

  在凝血的某些阶段,内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉,也就是说,这两条途径之间具有某些“变通”的途径。例如,外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成复合物直接激活因子Ⅸ,从而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。这一机制得以解释为什么在因子Ⅸ缺乏时的出血倾向,较因子Ⅺ和Ⅻ缺乏时更为严重。另一方面,内源性因子Ⅻ的裂解产物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。

  (二)抗凝系统的作用

  正常人1ml血浆含凝血酶原约300单位,在凝血时通常可以全部激活。10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时,凝血只限于某一小段血管,而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10单位,说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。

  现在已经查明,血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ)和肝素,它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物(serine protease inhibitor)。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶(serine protease)。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合,这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。在血液中,每一分子抗凝血酶Ⅲ,可以与一分子凝血酶结合形成复合物,从而使凝血酶失活。

(责任编辑:泉水)
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