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狙击发育“关键期”,探秘大脑可塑性

时间:2015-10-07 23:12来源:网络整理 作者:未知 点击: 218次

  我们之所以能产生记忆、进行学习、将经历固化成经验,跟大脑的可塑性是分不开的。神经学家们一直试图探索大脑可塑性的具体机制。前阵子,《自然·通讯》上一项来自北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室章晓辉课题组的研究[1],便揭示了一种参与调控在发育“关键期”大脑可塑性的基因。

  在所谓的“关键期”,生物体的各个感官系统会敏感又灵活地根据外界的信息来调整自己的功能,许多改变在关键期过去后都不再可逆[2]。以眼优势(Ocular Dominance)为例,若人类小朋友在7岁之前用眼姿势不正确,两只眼睛接受的光照等信息长期不搭调,各自的视力就会产生显著差异(即“屈光参差”):视力好的眼睛(优势眼,Dominant Eye)越变越好,视力差的则每况愈下,若不及时矫正,差距就会伴随终生。类似地,与语音的辨认、绝对音感和一些社会行为等相关的发育也有这样的发展时期,只是时间段稍有出入。

  不仅人类,大部分哺乳动物都有关键期。生物出生后这样一段可塑性大增的时期,无疑是神经科学家一探究竟的好时机。“我们想以‘关键期’眼优势的可塑性为模型,研究大脑可塑性的分子和神经环路基础。”章晓辉在接受科学人采访时说。研究者发现,如果大脑里的抑制性PV神经元失去了一种叫“编码甲基化CpG结合蛋白”(即MeCP2蛋白)的蛋白质,小鼠视皮层在眼优势发育的关键期内将不再具有可塑性,关键期过后也不会恢复。

  Mecp2基因位于X染色体上,能影响许多发育过程中关键因子的表达。如果Mecp2基因由于突变而失去功能,便会引发瑞特综合症(Rett syndrome)[3]:尽管患者在出生后6-18个月内脑部发育能基本保持正常,但不久后发育便会开始停滞,并逐渐出现语言和认知功能的退化、运动功能开始发生异常,并出现自闭行为。“我们起初关注到Mecp2蛋白,是因为它不但是单基因遗传病瑞特综合症的祸首,同时在大脑发育过程中也很重要。”章晓辉告诉科学人,“一直以来,人们认为这样的发育性神经疾病是脑内突触连接异常所导致,但MeCP2的缺失具体如何导致这种异常仍不清楚。”

  神经元在大脑皮层中分层分布,其中既有能“跨层”通讯的椎体神经元,也有主要在每一层“内部沟通”的中间神经元。后者往往能彼此形成复杂的反馈回路,并从中发挥调控作用。为了弄清MeCP2蛋白缺乏会怎样影响主要的神经元,研究小组培育出了能分别在PV中间神经元、SST中间神经元和NEX椎体神经元中特异性敲除Mecp2基因的小鼠,并对它们进行了一系列行为和电生理测试。

  “Mecp2基因功能的特异性给我留下深刻印象。”论文的作者之一何灵杰向科学人介绍道,“令人意外的是,相比其它类型的神经元,只有在PV神经元中敲除Mecp2才会对眼优势‘关键期’可塑性产生显著影响。而且,Mecp2在PV神经元中的缺失并不会影响小鼠正常的视觉功能。”

  缺了Mecp2基因的PV神经元中到底发生了什么?研究者测定了这些神经元的电生理特性,并与正常神经元进行了对比。结果表明,这群抑制性的神经元对上游兴奋性信号的“反应”远逊于正常情况。此外,这些神经元中,与抑制性递质GABA相关的基因都在不同程度上降低了表达水平——这意味着,MeCP2的缺失让整个抑制性的神经网络不再能够正常工作。“这项研究阐释了Mecp2蛋白一个新的重要功能:它能维持大脑抑制性突触环路在功能上的完整性,进而调控视皮层在眼优势‘关键期’的可塑性。”章晓辉说。

  

狙击发育“关键期”,探秘大脑可塑性

  研究结果示意图。左图的红色部分表示兴奋性的椎体神经元,绿色部分表示PV神经元。右侧绿色细胞的空心则代表Mecp2基因的缺失。缺失Mecp2的PV神经元对椎体神经元传来的信号反应力减弱(如图中红色标记所示),整个GABA抑制性神经环路的功能因而减弱,小鼠眼优势“关键期”的可塑性随之消失。图片来源:论文作者

  “对于正常行使功能的大脑而言,脑内的兴奋和抑制处于一个微妙的平衡,任何打破这个平衡的因素,都可能让大脑功能产生异常。”论文作者刘楠指出,“我们发现,小鼠‘关键期’可塑性的缺失是由于神经元微环路层面兴奋和抑制的失衡所导致的。”

  更有意思的是,如果给这些小鼠注射临床上常用来增强GABA作用效果的地西泮(diazepam),它们眼优势的可塑性不久又会恢复到正常状态。这提示,我们也许能用类似的药物干预,改善Mecp2基因异常病人相关症状。何灵杰对科学人说:“我们很希望这个工作能帮助我们更深入地了解导致自闭症患者大脑功能异常的机理,进而为自闭症以及其它由神经微环路功能异常所导致的精神疾病提供干预和治疗的新思路。”

  章晓辉透露:“接下来,我们会尝试在更多的神经发育疾病模型中寻找类似的现象和环路机制,从而验证‘关键期’可塑性的异常是否广泛地参与到了这些疾病的发生与发展过程中。”

  

 

(责任编辑:泉水)
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