脂肪酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase，FAAH)是一种内膜酰胺信FAAH号家族蛋白酶，它是生物体内许多具有生物活性的脂肪酰胺(Fatty acid amide，FAAs)信使分子的主要催化水解代谢酶。最初发现的脂肪酰胺水解酶是由Schmid和他的同事们在肝脏中发现的N—酰基乙醇胺的氨基水解酶。这种水解酶可以将N—酰基乙醇胺(NAE)水解生成脂肪酸和乙醇胺。1996年，Cravatt等将此酶克隆出来，将其命名为脂肪酰胺水解酶(FAAH)。人体中的脂肪酰胺水解酶酶含有597个氨基酸，分子量为63KDa。脂肪酰胺水解酶主要分布在微粒体及线粒体的膜上。FAAH出现在多种组织中，包括头、肠、肝、睾丸、子宫、肾、眼睛、脾和肺等。在大脑中，FAAH在不同区表达程度也不一样，在苍白球区域和海马区活性最强，而在脑髓中活性最差；在免疫系统中，FAAH活性由淋巴细胞和巨噬细胞表达。FAAH作为内源性大麻素系统的组成成员，对大麻素信号的终止起着重要作用，是神经系统疾病、炎症、代谢性疾病及心血管疾病治疗的潜在靶点。 

FAAH的催化中心是Ser241、Ser217和Lysl42构成的催化三联体，并含有多个通道及腔室，包括膜接入通道（membrane access channel，MAC），将活性部位与酶定位膜表面相连；细胞质接入通道，允许亲水性物质退出活性中心（cytosolic access channel）；结合脂肪酸链的疏水区域称为脂肪酸链结合区(acyl chain-binding pocket，ABP)，可调节共晶体抑制剂的脂肪酸链。以大麻素为底物的FAAH底物结合图如下所示（图1）。 

图1 FAAH底物结合口袋，以大麻素为底物（黄色原子） 

尽管目前还未有FAAH抑制剂上市，但已有多个药物处于临床及临床前生物活性测试阶段。据Thomson Reuters Cortellis 和Integrity数据库统计，目前在研的处于临床阶段的药物共有5个，其中临床II期的药物有3个，临床I期的药物有2个。2009年，辉瑞对PF-04457845用于膝关节炎引起的疼痛展开了随机、双盲、安慰剂对照的临床II期临床试验，但很遗憾，该药物未显示预期的疗效。目前该药物针对创伤后应激障碍治疗的临床II期试验正在进行中。强生的小分子口服FAAH抑制剂JNJ-42165279用于焦虑症及重度抑郁症的临床试验也在进行中。2011年，Lipopharma公司的Minerval用于神经胶质瘤治疗获得欧盟孤儿药认定。目前该药用于实体瘤的临床II期试验正在进行中。此外，Ironwood及 FAAH药物公司的MM-433593、IPI-940药物都处于临床I期试验阶段(表1)。 

表1 处于临床阶段的FAAH抑制剂 

【参考资料】 

[1] Alessio Lodola, Riccardo Castelli, Marco Mor & Silvia Rivara. Fatty acid amide hydrolase inhibitors: a patent review (2009 – 2014). Expert Opin. Ther. Patents. Published online: 28 Sep 2015. 

[2] http://lifesciences.thomsonreuters.com/products/cortellis. 2015-10-10. 

[3] https://integrity.thomson-pharma.com/integrity/xmlxsl/. 2015-10-10.