2）α地中海贫血的分子基础：从基因缺陷程度来区分，可把α地贫分为缺失型和非缺失型（点突变）。

　　①基因缺失：可分为α+和α0地贫两种。α+地贫有两种基因型：左侧缺失（leftward deletion）,缺失一个包括α2基因在内的DNA片段；②右侧缺失（right ward deletion）, 缺失范围包括α2基因3’端和α1基因的5’端，结果形成了由α1的3’端和α2的5’端构成的融合基因。其发生机理是类α基因发生不等交换的结果。α0地贫基因缺失范围差别很大（图4-15）。

图4-15 类α基因簇缺失类型

　　②非缺失型（点突变：（类型见表4-1）。

　　（2）β地中海贫血：β地中海贫血（β梩halassemia,简称β地贫），是由于β珠蛋白基因的缺失或缺陷使β珠蛋白链（简称β链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。完全不能合成β链者称β0地贫；能部分合成β链者（约为正常的5%-30%）称β+地贫。此外，还有δβ地贫。它们可以有不同的组合，即β0地贫纯合子（β0β0）、β0地贫双重杂合子（β0/β+）、β0地贫杂合子（β0βA）、β+地贫纯合子（β+/β+）和β+地贫杂合子（β+/βA）。β地贫在我国南方较常见。

　　1）临床分类：大致可有4种主要类型。

　　①重型β地中海贫血：患者是β+地贫、β0地贫或δβ0地贫的纯合子（其基因型分别为β+/β+、β0/β0和δβ0/δβ0）或是β+和β0地贫的双重杂合子（基因型为β0/β+）。这些患者的β链几乎不能合成，或合成量很少，以致无HbA或量很低，γ链的合成相对增加，使HbFt GbA2比率升高。由于HbF较HbA的氧亲和力高，在组织中不易释放出氧，所有β地贫患者有组织缺氧症状。组织缺氧促使红细胞生成素大量分泌，刺激骨髓的造血功能，使红骨髓大量增生，骨质受锓蚀致骨质疏松，可出现“地中海贫血面容”（头颅大，额顶及枕部隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，眼距宽，眼睑浮肿）。由于β链合成受抑制，过剩的游离α链形成α链包涵体，引起溶血性贫血，靠输血维持生命。

表4-1 点突变引起的地中海贫血

　　②轻型β地中海贫血：患者是β+地贫、β0地贫或δβ0地贫的杂合子，基因型分别为β+/βA、β0/β+和δβ0/βA。这类患者由于还能合成相当量的β链，所以症状较轻，贫血不明显或轻度贫血。本病特点是HbA2升高（可达4%-8%）或（和）HbF升高。

　　③中间型β地中海贫血：患者通常是某些β地贫变异型的纯合子，如β+地贫（高F）/β+地贫（高F）或两种不同变异型地贫的双重杂合子，如β+，地贫/δβ+地贫。其症状介于重型和轻型之间，故称为中间型β地中海贫血。

　　④遗传胎儿血红蛋白持续增多症：患者是由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使δ和β链合成受抑制，而γ链的合成明显增加，使成人红细胞内HbF含量持续增多，故称为遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（hereditary persistance of fetal hemoglobin,HPFH）.HPFH的特点是HbF的成年人仍持续较高水平，无明显的临床症状。

　　2）β地中海贫血的分子基因：β地中海贫血迄今已发现100多种突变类型，其中10多种为缺失型，其余均为点突变。我国已报道17种点突变。

　　点突变：绝大多数β地中海贫血是由于β基因发生点突变所致，突变涉及基因内及旁侧表达顺序的各个环节。主要类型有4种。

　　a.编码区的无义突变、移码突变和起始密码突变：使生成的mRNA稳定性降低或形成无功能的mRNA，从而不能合成正常的β珠蛋白链，多数产生β0地贫，少数为β+地贫。例如无义突变密码子17（A→G）、43（G→T）都产生β0地贫；称码突变41/42（-TCTT），71/71（+A）和β0地贫；以及起始密码子突变ATG→AGG导致的β0都属这类。见于中国人。

　　b.非编码区IVS-1和IVS-2突变：影响前mRNA剪接等加工过程不能准确进行，形成异常的mRNA，导致β0或β+地贫。例如IVS-1的1位G→T为RNA拼接处改变；中国人中常见的IVS-2654，为内含子中由于碱基置换形成了一个新的裂解信号，影响正常位点的剪接，产生异常mRNA；还有一种是内含子中剪接位点的通用顺序上的同义突变，从而激活内含子或外显子中隐蔽裂解位点（cryptic splicihng site,CSS）如IVS-15（G→C）。CSS即DNA的一段顺序在点突变后可以形成剪切识别顺序（CCTATTGGT）的第7个碱基G如变为A，则产生新的切点，即CCTATTAG↓T）。

　　c.影响转录的突变：这类突变主要集中于起始位点上游的启动子TATA框，使转录效率降低，mRNA生成量减少而产生β+地贫。中国人的-29A→G，-28A→G都属于这类。

　　d．RNA裂解部位缺陷：这类突变是由于异常的RNA加帽部位和多聚腺苷酸化信号的突变，从而影响RNA转录而不能准确裂解，产生不稳定的mRNA，使正常β链生成量减少，导致β+地贫。例如在mRNA加帽部位发生A→C颠换，引起β+地贫（亚洲人。）又如，多聚腺苷酸化信号AATAAA→AACAAA，引起β+地贫。

　　e.编码区的外显子突变引起剪接作用的改变：这类突变是由于编码区的单碱基突变（错义突变或同义突变）激活邻近的隐蔽裂解信号，影响IVS正常位点的剪接，产生异常的mRNA。如东南亚常见HbE,是一种轻型的β地贫，其原因是当β链26位密码子发生G→A错义突变时，其相邻的裂解信号被激活，生成异常mRNA，产生HbE（图4-16）。

图4-16 干扰正常β珠蛋白剪接的突变举例

　　HbE:密码子26（G-→A）

　　谷→赖

　　GAG→AAG（QAJ）（错义突变）

　　β+（HbA 60%） βE(HbE 40%)

　　3)类β基因缺失：①按类β珠蛋白基因簇缺失长短大致可分为4种，即β0、δβ、γδ地中海贫血及遗传性胎儿血红蛋白持续增多症；②单纯由于β0基因缺失引起的β地中海贫血罕见；③融合基因，如HbLeproe，是类β基因缺失7kb导致δβ融合基因，形成β0地贫。

　　二、免疫缺陷病

　　免疫缺陷病（immunodeficiency）是指免疫系统功能障碍引起的一类疾病，就其原因可分为遗传性（原发性）与继发性两大类。根据参与免疫反应的细胞又可分为B细胞和T细胞以及联合免疫缺陷病。本节主要阐述具有免疫功能的各种蛋白质遗传性缺陷引起的免疫缺陷病。主要有下列几种：

　　1.无丙球蛋白血症 无丙球蛋白血症（agammaglobulinemia）分为两型：

　　（1）Bruton型：此型呈X连锁隐性遗传。血中B细胞缺如，导致血中IgA、IgG和IgM完全或基本缺如。而T细胞不受影响。患儿反复发生严重的细菌感染，但对病毒或真菌并无易感性，细胞免疫机制尚保存，对移植物有排斥反应。另有一型X连锁的低丙球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）患者，除易发感染外，尚伴有生长激素缺乏所引起的生长发育迟缓，身材矮小，性发育延迟等症状（Fleischer 综合征）。

　　（2）瑞士型：瑞士型（Swiss type）呈常染色体隐性遗传。血中B细胞及T细胞均缺如，胸腺发育不全，对细菌、真菌及病毒抵抗力均低，对移植物无排斥能力。血中IgA、IgG和IgM均缺如或严重低下。预后较Bruton型更差，常于1岁内死亡。本型有异质性，也发现有X连锁型存在。

　　2．严重联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency）是指B细胞和T细胞均有缺陷的一类免疫缺陷病。一般分为4类，瑞士型无丙球蛋白血症属其中一类，其它3类为：X连锁淋巴细胞减少性低丙球蛋白血症、网状细胞发育不全和腺苷脱氨酶缺乏症。

　　3．选择性免疫球蛋白缺乏症由于检测免疫球蛋白技术的改进，现在已有可能降低丙球蛋白血症按其主要缺乏的免疫球蛋白类型分为8类（表4-2）。

表4-2选择性免疫蛋白缺乏症分型

　　选择性IgA缺乏症为最常见类型。本病主要表现为上呼吸道感染、肺炎、支气管炎，其次为肠炎、自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）等。

　　4．补体成分缺乏症 补体（cpmplement）是一个比较复杂的系统，包括12种成份，还有接近补体性质解裂素系统P因子（解裂素）、B因子和D因子，此外，还有几种调节蛋白B如Ci抑制因子（Ci INH）、C3b激活因子(3bINA)、βIH因子等。

　　基因突变可以导致补体合成障碍，引起补体缺乏症。已报告过的补体缺乏症至少有14种，包括：Ci INH,C1q,C1r,C2,C3,C3b灭活剂，C4，C5，C6，C7，C8，C9缺乏症及C5功能异常。这类疾病的主要表现是反复感染、皮下和粘膜水肿及自身免疫性疾患。

　　三、膜蛋白病

　　细胞膜是物质、能量、信息总的传递和变换的场所，具有广泛的生理功能，其中有许多功能是与膜蛋白息息相关的。按其功能可分为下列几类。

　　1．膜骨架蛋白病以红细胞为例。红细胞膜是由双层脂质组成，外层主要为胆碱磷脂，内层主要为氨基磷脂，横跨双脂层及双脂层下有多种蛋白质*，横跨双脂层的蛋白质称为整合膜蛋白或跨膜蛋白（transmembrane proteins）(图4-17)，其中有：①血型糖蛋白A、B、C（glycophorin,GP-A,B、C）,有抗原和受体功能；②蛋白3为主要的阴离子转运蛋白，作为运输渠道。

　　* 膜蛋白的命名沿用电泳速率快慢依次为蛋白1-8，后来又分为亚带蛋白，如蛋白4有蛋白4.1、4.9等，当这些蛋白质的性质或功能明确后，有的名称又有改变，如蛋白2.1又称为锚蛋白等。

图4-17 红细胞膜的结构示意图

　　脂质内层与胞质接触部份的蛋白质称外周膜蛋白（peripheral membrane protein），其中有：①膜收缩蛋白（spectrin,Sp）是主要成分，由两种肽链组成，即α-Sp(240kd)与β-Sp(220kd)形成的二聚体（异常二聚体，heterodimer）；②膜动蛋白（actin,蛋白5），呈短丝状，连接Sp的四聚体；③蛋白4.1其功能为促进Sp与膜动蛋白结合，并与GP-C连接，亦即将Sp固定在膜上；④蛋白4.2，它与阴离子通道、锚蛋白及蛋白4.1结合；⑤蛋白4.9，与Sp-Sp四聚体结合，再与Sp和蛋白4.1结合，构成红细胞膜骨架（membrane skeleton）的主体（图4-17）；⑥锚蛋白（ankyrin,蛋白2.1），其作用似乎是连接β-Sp与蛋白3，使膜骨架蛋白固定在脂质内层，起“锚”的作用。其它尚有一些膜蛋白，其作用在探讨中。膜骨架的形成是维持红细胞双凹形结构、膜的可变形性和完整性的基础。基因突变导致这些膜蛋白结构和功能的改变，是一类遗传性溶血性贫血的根本原因。