目前，单抗药物已成为全球生物医药技术市场上利润最高的品种之一。随着PD-1/PD-L1抗体在多种实体瘤治疗中展现出振奋人心的实力，在免疫治疗的概念下，抗体产业迈入了飞速发展的时段。在这一“金矿产业”的背后，国内外制药巨头的竞争也极为激烈。

2015年3月16日，在第五届抗体药物及新药研发高峰上，笔者有幸采访了国内抗体市场先行者之一的嘉和生物CEO周新华博士，探讨了中国抗体生物类似物市场等问题。2015年末，笔者再次邀请周新华博士，分享了他在抗体行业这十多年的工作经历以及对中国抗体行业未来发展趋势的想法。

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是机缘让我进入了抗体行业

“我从2003年开始真正进入单克隆抗体行业，当时所在的公司是Human Genome Sciences（HGSI，2012年已被GSK收购）。在此之前，我做过很多生物技术的其它产品，包括大肠杆菌表达的药物、酵母菌表达系统的生物制剂产品等”，周新华说。

事实上，进入HGSI前，周新华曾在致力于抗癌药研究的公司EntreMed工作，该公司2个比较知名的产品是酵母菌表达的 Endostatin和Angiostatin。值得一提的是，血管内皮抑制素Endostatin在美国完成II期临床研究，由于抗肿瘤活性低下及靶点不明确等一直无法攻克的技术难关，终止了3期临床研究，其结论是“人不是老鼠，老鼠不是人”。

之后，周新华受聘于HGSI，从事生物产品研发。进入HGSI后转入抗体行业确实是机缘所致。当时，HGSI有一个基于HSA融合蛋白技术平台的项目GLP-1-HSA，该项目有一个急需解决的难题是，蛋白质的N端总是被蛋白酶降解，丧失活性。作为项目下游的领导人，周新华提出了一个想法，即能否找出这个酶，并将宿主细胞的该酶敲除。遗憾的是，在他已经将相关的酶纯化出来后，受领头上司决策的影响并没有能够对其进行测序，开展下一步的工作。

“这在当时对我是一个很大的打击。之后，我重新选择了一位从Genentech到HGSI的上司，他主要负责的是抗体项目，我就在这样的机缘下参与了抗体工作”，周新华说。

在参与一项3期抗体下游工艺研发的半年时光中，周新华在抗体领域取得了一些成果，包括深层过滤系统的发现和使用、pH-电导杂交梯度洗脱系统在抗体大规模生产的应用等。他表示，有了这些进步和成绩后，当时非常希望到真正以抗体产品为核心的大型企业来验证这些技术的可行性。最终，在面试的四家公司-中，他选择了安进，开启了真正的单抗事业之旅。

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3年晋升Amgen科学总监，技术和沟通缺一不可

进入安进之后，周新华首先发现了一个很大的不足——语言能力不足，只会听和说是远远不够的；因此，他用半年左右时间对自己的英语写作能力进行了提升。他说：“在消除了语言障碍后，需要考虑的问题就是如何将自己的技术运用到安进的项目中。”

周新华表示，安进在他任职的几年间给了他很大的机会。在安进，有这样一句口号，即“药不能死于工艺，只能死于临床试验”。正是因为安进对工艺的不断追求与改善，成就了周新华的多项重要技术成果，包括他负责的第一个Ⅲ期项目中Q膜的研发。

创新性地研制出新型Q膜

当时，膜化学在层析领域的应用大约有40年的历史，然而从来没有应用到大规模生产中。周新华发现，小型Q膜滤器与大型产业化滤器之间存在关键的结构差异，前者是成片堆叠，而后者是成卷放置。基于这一发现，他指导安进与赛多利斯共同合作，创新性地研制出新型小型Q膜滤器，将1平方米膜过滤蛋白的总量从500 g提升到了10.4 kg。这一突出成果不仅有效地应用到了安进的Ⅲ期项目中，发表了专利，也以综述的形式发表在了《BIOTECH PROGRESS》杂志，成为2006年该杂志引用率最高的文章。2007年研发的原著发表在了《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY》。

鉴定出单抗分子光照射氧化变黄机制

周新华进入安进后解决的另一重要难题是鉴定出了单抗分子光照射氧化变黄机制。当时，安进西雅图分公司的团队发现，公司的很多抗体在光照下会变黄，且经鉴定发现，这种黄色分子是有毒物质，这引起了安进公司上下的恐慌。为此，安进组织了Antibody Yellowing 团队，周新华是主要的负责人之一。

“当时有一件非常巧合的事情，我项目中产生的抗体在光照下并没有发生变黄这一问题。原本我猜测是由于项目工艺不同才引发了这一差异，但最终验证发现抗体变黄并非工艺所致。然而，这一结果却将研究思路清晰地指向了抗体分子结构本身。”

随后，研究小组将光照不变黄的抗体氨基酸序列与光照变黄的进行了对比，最终发现是单克隆抗体可变区的CDR3主要序列出现了问题。基于这一结论，团队对安进光照变黄的抗体进行了重新克隆，最终解决了这一难题，且在抗体行业率先获得了专利。

哪里有问题，哪里就有Joe

那时候在安进，仿佛哪里有问题，哪里就有Joe（周新华博士英文名）。除了上述成果，他还带领团队解决了抗体终产品中表面活性剂在无菌过滤中分布不均的问题，发表了培养基病毒灭活的专利。

在安进任职的几年内间，周新华解决了若干工艺问题，发表了8-10份工艺专利，若干篇工艺研发论文，6篇大部头书籍的章节；在3年时间内从研发科学家，到首席科学家，到晋升为工艺开发科学总监。

回首这一在安进绝无仅有的提拔过程，周新华说：“除了自己的技术才能，充分使用时间的持之以恒的毅力，沟通是非常关键的。只有充分了解上司、同事以及下属的需求和想法，才能高效率的把技术和思维落实到最后需要解决的问题上。”

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从安进到嘉和，选择了正确的时间点

谈到回国这段历程，周新华称，在任职期间，经安进推荐，他于2006年受聘于北京大学担任国际药物工程管理硕士项目客座教授，也正是这样的机会提高了他在国内的曝光度，并被邀请加入惠生集团旗下的抗体公司。

最初，周新华对中国经济的蓬勃发展持有怀疑，但是2008年的奥运会让他看到了祖国的崭新面貌。他和同事说：“中国的大唐盛世又来了。” 2008年10月13日，他正式加入惠生集团旗下的成员公司。这一天，对于他、对于嘉和生物都是全新的开始。

周新华说：“2009年嘉和进行结构重组，有了自主开发的培养基、哺乳细胞的表达系统，也有了绝大多数抗体重磅炸弹生物类似药产品线、研发时间表，曾设立2015年要产出9个亿的宏伟目标。然而，中国的新药研发环境并没有想象的那样乐观。”不过，他强调，尽管没有能完成当时的目标，但2008年回国做单抗是一个非常正确的时间点，再晚一步，想要成为这个行业的先行者就不那么容易了。

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“开花结果”的嘉和生物

嘉和生物现为云南沃森生物技术股份有限公司的控股子公司，目前主要在研新药研发项目共有十余项，其中6个新药产品（包括5个单抗药物和1个Fc融合蛋白药物），预计生物类似药将从今年开始先后分别进入I到III的临床研究阶段。

公司已建立了从技术到管理理念完整一致的核心团队，培养了质量、上游、下游和制剂的中层团队以及玉溪嘉和的产业化团队，使得抗体从研发到生产的能力得到完整的扩延。生物类似药与原创药的同步发展形成了嘉和生物丰富的产品线，结合团队的稳定性形成了在同行中的绝对竞争力。

建立“玉溪嘉和”是嘉和生物产业化的需要

10月14日，沃生生物发布公告称，其控股子公司嘉和生物研发的单抗产品“注射用重组抗HER-2人源化单克隆抗体”（Herceptin的类似药）和“注射用重组抗TNF-α人鼠嵌合单克隆抗体”（Remicade的类似药）均已获得CFDA颁发的临床批件，现正在开展临床研究工作。

为加快上述两个单抗产品的研发及产业化进程，嘉和生物设立了全资子公司玉溪嘉和生物技术有限公司（下称“玉溪嘉和”），由玉溪嘉和作为实施主体投资建设“治疗性单克隆抗体药物产业化项目”，项目建设工期计划为2年，总投资为25114.94万元。

周新华表示，该项目的启动是基于公司发展的时间表。嘉和生物一直遵循稳步发展的过程，玉溪嘉和厂房的设计和完工主要是因为公司部分产品即将开始III期临床，很快进入产业化阶段。他说：“从顶层设计的理念来，厂房建设需考虑资金、地理位置以及功能等问题。在尽可能节省资金的基础上，我们希望将玉溪嘉和建设成一个既灵活又高效又环保的现代生物制药商业化基地。”

“将地点选在玉溪，是因为沃森生物在该地有一个产业化基地，嘉和玉溪可借助这一优势迅速推进发展进程。厂房按照2个车间设计，一半用于抗癌药，一半用于风湿性关节炎，最终希望能够实现4个药物的生产。这一项目的推进既能够快速产生经济效益，也能够有益于沃森生物其它板块的运行。”

同类最佳的“杰瑞单抗注射液”

除开展新的项目，近日，嘉和生物自主研发的创新药“杰瑞单抗注射液”获得了上海市食品药品监督管理局的《药品注册申请受理通知书》。据悉，“杰瑞单抗注射液”是嘉和生物继前5个自主研发成功并进入申报临床研究阶段的单抗生物类似药之后申报临床研究的第6个单抗药物，也是第一个创新型治疗用生物制品1类新药。

周新华介绍说，杰瑞单抗注射液是嘉和生物与美国锐意公司（现更名Bird Rock Bio）合作开发的新药，靶点为白介素-6配体（IL-6），目前在国内外均尚未有针对相同靶点的同类产品批准上市，药物活力是同类药的100倍-1000倍。目前，Bird Rock Bio已经在澳大利亚顺利完成了Ⅰ期临床。

该药目前申请的适应症为类风湿性关节炎，主要有两个优势：第一，有望能够覆盖TNF-α药物不能治疗的50%的患者群体；第二，剂量较现有治疗类风湿性关节炎的药物更低，大约每人每4-6周不高于20毫克的剂量，将来的临床结果可能更乐观。这能够显著降低患者的治疗费用。除类风湿性关节炎外，杰瑞单抗注射液的适应症还包括免疫细胞治疗（CAR-T）中的细胞因子风暴、肿瘤恶液质等。

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尽早争先，找到属于自己的位置

今年8月，嘉和生物获5亿元增资，新的战略投资者包括阳光保险、阳光融汇和玉溪润泰，分别增资3亿元、1亿元、1亿元。周新华表示，这次增资是对嘉和生物前期工作的肯定。

中国的抗体行业犹如“千军万马过独木桥”，它的竞争已不是技术的竞争。要想在“百家争鸣”的环境下找到自己的位置，首先要打造自己的团队、建立质量系统，为产业化打好基础；此外，要同步建立囊括仿制药和创新药的产品线。周新华强调：“要尽可能早一步的争先，只有这样才能在行业中找到自己的位置。”

谈及抗体领域的明星产品PD-1抑制剂，周新华表示，近两年的ASCO会议将免疫治疗中的抗体部分提升到了一个新的高度。和罗氏、安进在与施贵宝、默克的竞争一样，尽管在PD-1领域的布局稍晚一步，但是嘉和生物公司计划将PD-1药物与其它自有产品进行联合用药开发与申报，以探索新的精准治疗科学之路。

对于抗体市场的未来走向，他认为，未来5-10年，高活性低剂量抗体的研发将成为下一代抗体药物研发的挑战，应用形式应该从现在每针成百毫克或克的剂量到将来的几毫克或几十豪克，嘉和生物的杰瑞单抗注射液就是一个很好的案例；另一主要挑战主要体现在联合治疗的临床设计与临床研究，毫无疑问临床费用要大大提高；而以抗体分类，免疫治疗药物将成为超越ADC药物、双特异性抗体等的明星药物。

对于嘉和生物的2015年，周新华用了毛泽东主席《忆秦娥•娄山关》中的一句词作出了总结：“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越”。2016年，周新华希望嘉和生物可以像“真”这个字一样，十面具备、直通八方、何时何地、完整为真。未来，希望嘉和生物可以发展成为一家真正的生物制药企业，按时将病人和政府所需的药物送到市场。

结语

随着医保覆盖范围和力度的不断加大，同时考虑到国内单抗品种的稀缺、国内外单抗产业和市场规模的巨大差距，以及全球单抗药物专利到期潮临近等情况，未来中国单抗市场潜力巨大，蕴藏着巨大的商机。周新华博士说：“从竞争的层面上来说，相比过多关注竞争对手，如何利用现有的资源把自己做得更好是更值得思考的问题。”

关于周新华博士

周新华博士，嘉和生物药业有限公司首席执行官，中央组织部千人计划专家，同时还担任中国药学会药物生物技术理事会特邀副理事长、中国蛋白质药物质量联盟发起人和第一届主席、ISPE（国际制药工程协会）生物药产品与工艺中国区发起人和第一届主席、AMGEN中国校友会会长，和北京大学国际药物工程管理硕士项目客座教授。曾任全球最大生物制药公司Amgen工艺开发科学总监。周博士在工艺研究、工艺优化、病毒清除与验证、蛋白质药物特性确定、实验室建立以及项目管理等方面具有丰富的经验。

关于嘉和生物

嘉和生物药业有限公司成立于2007年12月，是一家创新驱动型的国际化生物制药公司。公司主要致力于治疗性单克隆抗体、Fc-融合蛋白药物等单抗类药物的研发与产业化，目前在研产品10多个。2013年12月，嘉和被创业板上市公司云南沃森生物技术股份有限公司收购、控股，成为沃森生物打造“大生物”产业平台的生力军。