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南京大学首席科学家Cell子刊揭示表观遗传修饰酶的新功能

时间:2016-01-21 13:26来源:生物通   作者:未知 阅读:

来自南京大学、德克萨斯大学西南医学中心的研究人员证实,HDAC3在核心昼夜节律负反馈环中发挥两种不同的作用,这对于生物钟功能至关重要。相关研究工作发表在1月14日的《Cell Reports》杂志上。

科技部重大项目研究计划首席科学家、南京大学的徐璎(Ying Xu)教授,以及德克萨斯大学西南医学中心的刘一(Yi Liu)教授是这篇论文的共同通讯作者。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离,核小体结构松弛,从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合,激活基因的转录。在细胞核内,组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡,并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)共同调控。HDAC3是近年来研究比较热的一类组蛋白去乙酰化酶。

2012年,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在小鼠实验中证实HDAC3缺失会导致严重的脂肪肝,但同时也能降低血糖由此保护小鼠防止葡萄糖耐受性不良和胰岛素抵抗。相关论文发布在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上(延伸阅读:Nat medicine:肝脏代谢的关键调控因子)。

2013年,来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所主任Mitchell A. Lazar博士领导的一个研究小组,发现HDAC3与另一种蛋白的特异区域发生互作是HDAC3酶活性的必要条件,他们将这一特殊区域命名为去乙酰化酶激活结构域(Deacetylase Activating Domain,DAD)。发现这一“螺母和螺栓”对于个体基因组的表观遗传调控作用,对于癌症和神经疾病治疗具有重要意义(延伸阅读:Nature子刊解析表观遗传微调开关 )。

2013年,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的微生物学副教授David Artis及同事们在《自然》(Nature)杂志上报告称,组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC3)是维持适当肠完整性的一个重要介质,在存在友好细菌的情况下发挥功能(延伸阅读:Nature解析疾病与表观遗传调控开关)。

去年,来自复旦大学的研究人员证实HDAC3是PGK1的去乙酰化酶。胰岛素及mTOR信号通路调控了HDAC3介导的PGK1去乙酰化及激活(延伸阅读:复旦管坤良、熊跃、叶丹联合发布表观遗传新成果 )。

在核心的哺乳动物昼夜节律负反馈环中,BMAL1-CLOCK复合物激活了Period (Per)和Cryptochrome (Cry)基因转录。为了关闭这一负反馈环,PER-CRY复合物与BMAL1-CLOCK复合物互作抑制了它的活性。这两个过程短暂独立确保了生物钟功能。在这篇Cell Reports文章中,南京大学的研究人员证实HDAC3通过一种去乙酰化酶活性非依赖性方式调控一些激活和抑制过程,充当了这一昼夜节律负反馈环的关键组成元件。

遗传耗尽HDAC3可导致低振幅的昼夜节律,抑制E-box驱动的转录。在早上,HDAC3调控了BMAL1稳定性,是有效转录激活过程的必要条件。在晚上,HDAC3阻断了FBXL3介导的CRY1降解,强有力地促进了BMAL1和CRY1结合。

这些研究结果表明,HDAC3通过在这一负反馈环的一些激活和抑制过程中发挥两种相反且短暂独立的功能,实现了昼夜节律基因强有力表达。

(责任编辑:泉水)
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