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细胞信号转导与疾病 > 第二节 细胞信号转导障碍与疾病(2)

时间:2005-07-13 18:53来源:北大 作者:bioguider 阅读:

部分家族性肾性尿崩症患者可出现ADH受体后调节异常,此为常染色体隐性遗传,因水通道蛋白缺陷使肾小管对ADH敏感性降低,但在临床上与ADH受体缺陷很难区分。

图13-5 ADH介导的信号转导过程

3.甲状腺素抵抗综合征

因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征(hormone resistance syndrome),临床表现以相应激素的作用减弱为特征,但循环血中该激素水平升高。人类有α和β两型甲状腺素受体,分别由独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗,但迄今尚未发现α型受体基因突变与甲状腺素抵抗综合征有关。有缺陷的甲状腺素受体不能与T3结合,难以调节含甲状腺素反应元件的基因转录。患者的临床表现取决于突变受体的数量,可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退,甚至影响生长发育,血中T3和T4水平升高。

(二)自身免疫性受体病

因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病,可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强,或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合,导致细胞的反应性降低。

1.重症肌无力

重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病,主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力,经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌,重者可波及全身肌肉,甚至因呼吸肌受累而危及生命。

正常情况下,当神经冲动抵达运动神经末梢时,后者释放乙酰胆碱(Ach),Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱(n-Ach)受体结合,使受体构型改变,离子通道开放,Na+内流形成动作电位,肌纤维收缩。在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构相似的物质,其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Ach受体的抗体。在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体,其含量与疾病的严重程度呈平行关系。将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠,可诱发类似重症肌无力的变化。抗 n-Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合;或是加速受体的内吞与破坏,最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分与运动终板上的n-Ach受体结合,使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍,从而影响肌肉的收缩。


2.自身免疫性甲状腺病

促甲状腺素(TSH)是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素,它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合,经Gs激活AC,增加cAMP生成;亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成,其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌(图-6)。

多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病,根据自身抗体的性质不同,患者的临床表现各异。TSH受体抗体分为两种:①刺激性抗体 其与TSH 受体结合后能模拟TSH 的作用,通过激活G蛋白,促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长,在Graves病(弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出TSH受体刺激性抗体,与甲状腺功能亢进和甲状腺肿大的临床表现有关;②阻断性抗体 阻断性抗体可存在于(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液性水肿患者血中,其与TSH受体的结合减少了TSH与受体的结合,减弱或消除了TSH的作用,抑制甲状腺素分泌,造成甲状腺功能减退。近年来的研究表明,刺激性和阻断性抗体都可与TSH受体的胞外区结合,但刺激性抗体与TSH受体30~35位氨基酸残基结合,而阻断性抗体则与受体295~302和385~395位氨基酸残基结合,这种与TSH受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图13-6 TSH信号转导途径

(三)继发性受体异常

许多疾病过程中,可因配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化,如膜磷脂分解引起受体功能降低;有的是代偿性调节,如配体含量增高引起的受体减敏,以减轻配体对细胞的过度刺激。继发性受体异常又可进一步影响疾病的进程。

例如,肾上腺素能受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。正常人心肌细胞膜含β1、β2和α1肾上腺素能受体,其中β1受体占70%~80%,是调节正常心功能的主要肾上腺素能受体亚型。已有大量研究表明,心力衰竭患者及动物的心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反应明显减弱,即β受体对儿茶酚胺刺激发生了减敏反应。心力衰竭时,β受体下调,特别是β1受体数量减少,可降至50%以下;β2受体数量变化不明显,但对配体的敏感性亦有降低。β受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反应,可抑制心肌收缩力,减轻心肌的损伤,但也是促进心力衰竭发展的原因之一。此外,受体后信号转导异常,如Gi/Gs比例升高,亦在心功能障碍中起作用。


二、G蛋白异常与疾病
(Disfunction of G protein in disease)

(一) 霍乱(Cholera)

霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。患者起病急骤,剧烈腹泻,常有严重脱水、电解质紊乱和酸中毒,可因循环衰竭而死亡。霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素-霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程。霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化,此时Gsα仍可与GTP结合,但GTP酶活性丧失,不能将GTP水解成GDP,从而使Gsα处于不可逆性激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上,导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变,大量氯离子和水分子持续转运入肠腔,引起严重的腹泻和脱水(图13-7)。

图13-7 霍乱的发生机制

(二)假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism, PHP)

PHP是由于靶器官对甲状旁腺激素(PTH)反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH受体与Gs偶联,经激活AC催化cAMP生成,其作用为:①促进远端肾小管重吸收钙;②抑制近端肾小管重吸收磷酸盐;③促进肾小管产生1,25(OH)2D3,后者作用于肠粘膜细胞,增加钙的吸收;④促进骨钙和骨磷酸盐释放,维持细胞外液钙浓度。PHP可分为两型:①PHP1A型 其发病机制是由于编码Gsα等位基因的单个基因突变,患者Gsα mRNA可比正常人降低50%,导致PTH受体与AC之间信号转导脱偶联。Gs基因突变还可引起其他与AC相连的激素抵抗症,如TSH、LH和FSH抵抗症等,部分患者还伴有奥尔布赖特(Albright) 遗传性骨营养不良的表现,如身材矮小、短颈、圆脸和短指畸形等(图13-8);②PHP1B型 此型患者仅对PTH抵抗,Gs正常,也与PTH受体的遗传学无关,具体发病机制不明。PHP患者由于肾小管对磷重吸收增加,血磷升高;肾小管对钙重吸收减少及1,25(OH)2D3生成减少,尿钙升高和血钙降低,患者血浆PTH继发性升高,但靶器官对PTH 无反应。

图13-8 短指畸形

(三)肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)

生长激素(growth hormone,GH)是腺垂体分泌的多肽激素,其功能是促进机体生长。GH的分泌受下丘脑GH释放激素和生长抑素的调节,GH释放激素经激活Gs,导致AC活性升高和cAMP积聚,cAMP可促进分泌GH的细胞增殖和分泌(图13-9);生长抑素则通过减少cAMP水平抑制GH分泌。分泌GH过多的垂体腺瘤中,有30%~40%是由于编码Gsα的基因点突变,其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代,或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代,这些突变抑制了GTP酶活性,使Gsα处于持续激活状态,AC活性升高,cAMP含量增加,垂体细胞生长和分泌功能活跃。故在这些垂体腺瘤中,信号转导障碍的关键环节是Gsα过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡。GH的过度分泌,可刺激骨骼过度生长,在成人引起肢端肥大症,在儿童引起巨人症。

在某些疾病时,Gs或Gi还可发生继发性变化,影响细胞信号转导过程。

图13-9 生长激素的分泌调节



四、多个环节细胞信号转导障碍与疾病

在许多疾病过程中,细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信号转导途径,亦可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程,导致复杂的网络调节失衡,促进疾病的发生与发展。

(一)非胰岛素依赖性糖尿病

非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM)又称II型糖尿病,患者除血糖升高外,血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低,80%患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因,其中与信号转导障碍有关的是:

1.胰岛素受体异常

胰岛素受体属于受体TPK家族,由α、β亚单位组成。与PDGF受体不同,无活性的胰岛素受体在未与配体结合时即以二聚体的形式存在于细胞膜。胰岛素与受体α亚单位结合后,引起β亚单位的酪氨酸磷酸化,并在胰岛素受体底物1/2(insulin receptor substrate 1/2, IRS-1/2)的参与下,与含SH2区的Grb2和PI3K结合,启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程(图13-10)。根据胰岛素受体异常的原因可分为:

(1)遗传性胰岛素受体异常:因基因突变所致,包括:①受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解破坏增多导致受体数量减少;②受体与配体的亲和力降低,如受体精氨酸735突变为丝氨酸,使合成的受体不能正确折叠,与胰岛素亲和力下降;③受体TPK活性降低,如甘氨酸1008突变为缬氨酸,胞内区TPK结构异常,磷酸化酪氨酸的能力减弱。

(2)自身免疫性胰岛素受体异常:血液中存在抗胰岛素受体的抗体。

(3)继发性胰岛素受体异常:任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调,引起胰岛素抵抗综合征。

图13-10 胰岛素介导的信号转导

2.受体后信号转导异常

目前认为PI3K做为一个传递受体TPK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关,在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在非胰岛素依赖性ob/ob小鼠糖尿病模型中,可见胰岛素对PI3K活性的刺激作用明显降低,肝细胞p85含量降低50%;而在胰岛素依赖性糖尿病鼠则未见PI3K的抑制。II型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织也可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗,目前已发现在p85基因有突变,但尚未发现p110的改变。胰岛素受体后信号转导异常除因PI3K表达的改变外,也与IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻有关,在敲除IRS-2基因的小鼠可见胰岛素对肌肉和肝细胞PI3K的刺激作用降低,提示受体后信号转导障碍可发生在IRS和PI3K两个环节。

(二) 高血压病

(责任编辑:泉水)
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