基因与记忆之谜(之四)

失去记忆
　　你能想像失去记忆能力的生活会是什么样的？明代陆灼《艾子后语》中有一则故事
：一人骑马携弓箭而行，半路下马，箭往地上一插，马往树上一系，蹲下大便。完事后
往左一瞧，大惊：这支箭差点射中我；往右一顾，大喜：捡了一匹马；过去牵马，踩了
自己的粪便，大喊：倒楣，踩了畜生的屎；到了家，左右徘徊，想不起这是谁家的房子
；其妻出来骂了一句，他心里嘀咕：这位娘子素不相识，怎么开口就伤人？——这正是
失去了记忆的老年痴呆症患者的行为。
----第一篇有关老年痴呆症的医学报告发表于1907年，德国神经病理学家Alzheimer报告
了一例偏离已知所有疾病模式的病人，起始表现为强烈的忌妒，继而逐渐失去记忆，并
伴有抑郁和幻觉，进而痴呆，5年后死亡。解剖发现，大脑皮层有广泛的组织变异和细胞
损伤。所以老年痴呆症又叫“Alzheimer's Disease”，简称AD。类似的症状在古希腊的
著作、莎士比亚的戏剧及古老的中医著作如《灵枢篇》里都曾提及。今天的诊断仍然依
赖于行为症状，包括：（一）失去记忆能力；（二）做日常事务有困难；（三）语言表
达有障碍；（四）时间和方位感混乱；（五）失去正常的判断能力；（六）不能进行抽
象思维；（七）乱放东西；（八）脾性变坏；（九）个性改变；等等。
----最新研究表明，AD患者在早期只有很轻微的行为症状时，核磁共振成像（MRI）能帮
助诊断，即大脑皮层的海马区体积变小（海马区是早期记忆形成的神经中心），但最终
的鉴定有待解剖死后病人的大脑。脑组织解剖表明AD患者有两个病理特征，其一是有大
量的老年斑块沉淀物，斑块的主要组成分子是一种淀粉蛋白Aβ；其二是大量的神经纤维
积淀，而它的主要成分则是一种叫做Taci的蛋白。伴随着的则是大量神经元，特别是乙
酰胆碱神经元的死亡。乙酰蛋碱神经元与认知能力有着密切的关系。
社会影响
----AD是一种老年退行性疾病。美国的调查表明，在65岁左右的人群中，有1.5％的人患
AD，而85岁以上的人则有近40％的人是AD患者。前总统里根就是最有名的一位患者。对
于家族遗传患者来说，症状出现得更早，在40～50岁之间，甚至有二十几岁的。这类病
人很少，只占5％左右。但正是对这些病人的基因的研究使我们开始理解致病的原因。
----据估计，美国现在大约有400万AD患者。而治疗和照顾一个轻微患者，一年的经费大
约超过1.8万美元，一个中等程度的AD患者需3万美元，一个重患者则要3.6万美元。全美
国一年直接和间接的治疗AD的费用大约是1000亿美元。在其它西方发达国家也需要类似
的费用。治疗和照顾AD患者成为发达国家的一项重大经济负担，各国政府都投入大量的
资金来支持AD研究。美国国家健康研究院每年要花费5亿多美元来支持与AD相关的基础研
究，最近已提出要增加到10亿美元。如加上私人基金会和各药厂用于开发治疗AD的药物
经费则数倍于此。但效益也将是惊人的。据估计，如能把患者从轻微发展到中等程度的
病变推迟一个月，仅美国政府支持的老年医疗保险计划一年就能节省10亿美元。
致病机理
----正如AD患者有很多症状，对病因的解释也有很多不同的假说，至今还没有一个被普
遍接受的单一机理。一般认为AD是一个受老年化、遗传性变形和环境因素的综合影响，
而导致细胞内线粒体异常、细胞不平衡、神经元死亡、突触损失、痰症反应、胶质细胞
增生等症状。从进化论的观点来看，一种学说认为，当动物包括人类失去生育能力即进
入老年期后，其就物种的进化而言已失去存在的意义，由于不受到环境选择的压力（即
适者生存），其在这个时期基因表达的调控及遗传错误的纠正没有最优化，这样有害基
因表达的失控和遗传错误的积累便导致细胞和机体的老龄化。在这种老龄化的基础上，
环境因素引起的应激反应、氧化反应、损伤反应等，再加上遗传性变异就会导致AD。
----对患有遗传性AD病人的基因的分析发现了两个致病基因。其一是APP基因，另一个是
PS基因。其中任一个基因突变就会造成AD。APP基因编码的蛋白是形成Aβ淀粉蛋白的前
提，而Aβ淀粉蛋白则是前述AD病理的两个特征之一的老年斑积淀物的主要成分。PS基因
编码的蛋白则是一个酶，这个酶能切割APP而产生Aβ淀粉蛋白。遗传学的分析还发现了
几个危险基因，这些基因的功能都与生产Aβ淀粉蛋白有关。这些结果导致了一个在目前
占据主导地位的假说：Aβ淀粉蛋白的积累超越正常水平是主要的AD致病因子。积累在老
年斑块内的Aβ淀粉蛋白对神经元是有毒性的。把突变的APP和PS基因表达在小鼠大脑里
，也会造成老年斑积淀和随之而来的记忆衰退。
治疗AD
----按照前面所说Aβ淀粉蛋白的假说，要根治AD，应从阻止Aβ淀粉蛋白的积累沉淀着
手。细胞制造和分泌Aβ淀粉蛋白需要两种酶，其一是前面指出的PS基因编码的r分泌酶
，另一是β分泌酶。现在许多制药公司都在竞相筛选能抑制这两种酶活性的分子，以作
为治疗AD的药物。另外，小鼠实验还表明用注射疫苗的方法也能达到阻止Aβ沉淀斑块的
形成，并且能清除掉已形成的斑块，进而改善受影响的小鼠的记忆。但这些药物应用于
人类仍需若干年时间，是否有效仍待验证。因为支持这些治疗方法的基础，即致病机理
仍是一个没有完全确定的假说。
----另外一些探索则围绕着减缓病情的发展而进行。正如前所指出，这种减缓具有巨大
的社会经济效益。现在经美国药检局FDA批准使用的三种药物都与增加乙酰胆碱神经递质
有关。因为大批乙酰胆碱神经元在AD病人脑中死亡，这些药能起到一定程度的改善症状
的作用。还有很多可能具有类似缓解性质的药物正在实验中，包括维生素E及其它抗氧化
剂、雌性激素、能刺激线粒体活性而增加生产细胞所需能量的分子，以及用于治疗其它
精神病的药物，甚至通过发展计算机程序以协助病人提高学习和记忆能力，等等，真是
无所不用其极，任何能缓解AD的想法都在探索中。