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脑外伤后神经细胞功能障碍的机制

时间:2005-07-25 12:31来源:复旦大学附属华山医院麻醉科 作者:bioguider 阅读:
  近几十年来,在发达国家和发展中国家,脑外伤已成为影响人们,尤其是年轻人的一个重要的健康问题,给家庭、社会和经济带来很重的负担。提高TBI患者的生存率,改善其神经功能的恢复及其生活质量成为当前一个迫切需要解决的问题。本文对TBI的病理生理机制作一下综述。
1颅脑损伤
  创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)包括引起颅骨骨折、急性脑组织脑血管破坏的机械性的原发损伤过程,和引起一系列由分子和细胞触发的级联反应所导致的继发性脑损伤。继发性脑损伤是一个有多种病理、生化过程参与的过程。
  脑部一旦受到损伤,即使是很短时间的缺血,也会引起明显的生理变化。机械性脑损伤所致局部或全脑血流(CBF)下降,继之产生缺氧和缺葡萄糖,如果这种情况持续较长时间,就会导致神经元细胞的死亡。若CBF完全被阻断,则在数秒内神经细胞膜电位发生变化,数分钟内神经元发生损伤,继之神志不清意识消失,乃至危及生命。如果CBF下降到12ml/min/100g脑组织时,神经细胞将发生不可逆的病理变化[1]。
  短暂性的局部脑缺血,缺血中心区的细胞比较敏感,在缺血后几分钟就会死亡,表现为神经元的水肿、坏死,梗死的边缘区又称为半影区(penumbra)。半影区的神经元处在低灌注的环境,如在一定的时间内得不到救治也会逐步发展成为梗死区[2]。因此在缺血性脑损伤的治疗中,通常所说的脑保护效应,主要是指对半影区神经元的保护,可缩小脑梗死的范围,减少神经元的迟发性死亡,使脑功能受损减到最小程度。
  脑损伤后,CNS的变化可涉及各个水平,包括单个神经元、轴索、神经网络等。在损伤的同时,可发生能量供应的衰竭、兴奋性神经介质的即刻释放以及伴随电解质交换改变发生细胞去极化,这些都可导致神经元的水肿、死亡,激发继发性脑损伤的发生[3]。相应的损伤包括细胞骨架破坏引起的轴索水肿,脂肪分解以及蛋白激酶C、血小板活化因子、白介素活性增强导致的细胞膜完整性的破坏,NO的大量产生、黄嘌呤氧化酶触发的自由基堆积致细胞死亡,和迟发性的死亡——凋亡。了解这些病理生理变化对开展脑保护的研究具有重要的意义。
2半影区的确定及其意义
  脑损伤后脑组织可分为三个区域:当脑组织的灌注低于12ml/min/100g,则神经元的死亡不可避免,并形成梗死区;半影区是处在15-18ml/min/100g的低灌注状况,该区的神经元膜Na+/K+泵存在功能障碍;半影区周围的脑组织灌注较好,为55ml/min/100g[1]。
  梗死区周围脑组织由于血肿形成、继发的血管收缩、静脉回流障碍等原因造成局部灌注降低,正电子成像(PET)技术可以提供这部分相对低灌注区的诊断。最近,以核磁共振(MRI)为基础的弥散加权(DWI)和灌注成像(PWI)技术不论在动物实验还是临床上都能为半影区的诊断提供影象学证据[2]。DWI MRI对不可逆性脑组织损伤十分敏感,PWI MRI可反映低灌注区,故用PWI MRI显示的损伤区面积减去DWI MRI显示的损伤区面积即可预测半影区得面积。通常继发性脑损伤都在半影区发生,故半影区的诊断显得十分的重要。如果半影区不存在,就没有必要进行脑保护治疗。
一  般来说,半影区神经元细胞的有效救治应在6h左右,但不同区域的神经元对缺血的敏感性不同。比如说,脑干神经元可耐受24h的缺血,而皮质神经元则对缺血比较敏感。此外,即使在同一的半影区内,不同的神经细胞对缺血的耐受性也不同。这些不同可能与不同的细胞受体亚型、细胞连接、神经生化特性等有关。
3神经元损伤的发病机制
3.1 坏死/ 凋亡
  一般认为,脑损伤引起的急性期神经元死亡是以坏死为主,而继发死亡或迟发死亡则以凋亡为主,大约有50%的细胞死亡是由凋亡引起[4]。前者发生在缺血后早期的中心区,后者多发生在缺血后的半影区。细胞的凋亡与坏死其本质区别在于凋亡是一种主动死亡过程,伴随基因转录和蛋白质合成,特征性变化是DNA的寡核小体间裂解,在凝胶电泳时呈现特征性的“DNA梯”。细胞凋亡的形态学特点是细胞核染色质固缩,细胞膜发泡,细胞器紧缩,凋亡小体形成与呈现“DNA梯”电泳图谱。
  细胞凋亡是机体在内外环境刺激下,启动自身机制,由基因调控的细胞死亡过程,需新的mRNA表达和蛋白质合成过程。细胞凋亡是一个瀑布式基因表达过程,许多基因包括原癌基因与抑癌基因均参与细胞凋亡的调控,细胞凋亡过程中涉及某些基因的活化,并且受基因密码的调控,因此有人将此种由遗传因素决定的细胞凋亡的基因称为“死亡基因”。在脑损伤中,与细胞凋亡调节有关的基因及表达产物研究较多的有caspases家族、bcl - 2家族、c fos原癌基因。其他还包括P 53、NF-κB 等。
  大量的研究表明,激活caspases的活性是导致缺血损伤神经元凋亡的主要原因[5]。一般认为,细胞膜上的FAS系统一旦被激活,则诱导无活性的caspases-8形成有活性的caspases-8,caspases-8可通过直接或间接作用激活caspases-3,后者有调节核内的不同信号转录通路的功能,最终诱导凋亡的形成,故caspases-3又被称为细胞凋亡的最终执行者。
  cfos基因是早即刻基因的一种,也是促细胞凋亡的主要基因,正常情况下,在绝大多数细胞包括神经元中呈极度低水平表达。王海波等在 局灶性脑缺血再灌注动物模型中发现再缺血区出现mRNA的杂交信号,且缺血区的周围强于缺血中心区[6]。
bcl 2基因是目前最受重视的抗凋亡基因。Bcl 2是相对分子量为25 000的整合膜蛋白,分布于线粒体、内质网和细胞核膜上。综合病理资料,认为bcl 2与神经细胞存活密切相关。bcl 2的这种变化可能是神经细胞自我保护机制之一,可防止或减少脑缺血时细胞凋亡的发生。 但在某些情况下bcl 2基因并不能阻止细胞凋亡,如不能阻止TNF等介导的细胞凋亡,这说明调控细胞凋亡的机制十分复杂[7]。
3.2 兴奋毒作用/谷氨酸
  谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。在正常情况下,谷氨酸是经突触前膜进行释放,并通过神经元和胶质细胞的再摄取,共同维持着突触间隙内谷氨酸含量再微摩尔水平。在局部脑缺血20min~2h,缺血脑区灌流液中谷氨酸的量升高2.5~20倍;若全脑缺血2h,可导致纹状体细胞外液中谷氨酸含量可超过正常的40倍以上。Lucas和Newhouse发现过量的谷氨酸可以破坏新生小鼠视网膜的神经元。随之Onlney又观察到全身应用谷氨酸可导致脑内神经元的退化性病变。
  谷氨酸受体可以分为2大类,即离子型谷氨酸受体和代谢性谷氨酸受体,离子型谷氨酸受体有可分为NMDA、AMDA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate)和KA(kainic acid)谷氨酸受体。NMDA受体广泛存在于大脑皮质,它的激活可导致Ca2+的内流。AMDA和KA受体的激活可导致离子通道的开放,致钠、钾离子和水分子的内流。正常情况下镁离子可以限制这些离子或分子的进入。
  在TBI时,谷氨酸含量的升高可持续至损伤后96h,突触间隙大量的谷氨酸,导致神经元细胞内钙、钠离子和水分子的大幅度增加,使细胞膜去极化,激活电压依赖性钙通道,进一步引起Ca2+的内流,导致细胞水肿、破裂,细胞源性水肿形成,半影区离子平衡破坏,能量储备减少。大量的Ca2+导致细胞内氧化作用增强,引起细胞死亡,还可通过线粒体途径、黄嘌呤氧化酶途径、磷脂酶A2途径产生大量自由基,引起迟发性神经元损伤[8]。AMDA受体的激活可导致细胞膜的去极化,同样引起细胞死亡[9]。
  相反,如谷氨酸和代谢型谷氨酸受体结合,可减少突触前谷氨酸的释放,减少缺血引起的脑组织损伤[10]。因此,减少突触前谷氨酸的释放或阻断其与相应的离子型谷氨酸受体结合都为脑保护提供了前景。
3.3 Ca2+
  在神经元细胞缺血缺氧性的损伤中,细胞内Ca2+的变化起着很重要的作用。在正常情况下,细胞内的Ca2+可以被能量依赖性膜泵泵出细胞外或储存在线粒体和内质网中。一旦缺血发生,N型电压依赖性钙通道开放,引起Ca2+和钠离子的内流增加;此外,代谢性受体与G蛋白偶连可介导细胞内第二信使的表达,引起细胞内钙库释放钙,引起细胞内Ca2+超载。Ca2+超载又可加重缺血性脑损伤,其主要途径是:①引起线粒体内Ca2+超载,影响氧化磷酸化功能,导致ATP产生减少;②激活一些破坏性的Ca2+依赖性酶,如溶酶体中的中性蛋白酶、胞膜的磷脂酶A、核酸内切酶等,引起细胞结构的破坏;③诱发脑血管痉挛,通透性增加,引起进一步的缺血和脑水肿的形成;④突触前、后膜蛋白磷酸化,导致进一步Ca2+超载[11]。
  其他的细胞结构改变包括微管、髓磷脂、结构蛋白的丢失,膜磷脂的降解导致磷无机磷酸盐等的释放,进一步引起细胞死亡的恶性循环。
延迟的轴索损伤发生在缺血后2~3h,并可延长至24h以上[12]。细胞结构完整性的破坏以及Ca2+的内流可以影响到轴索的信息传递,目前认为Ca2+介导的细胞结构破坏是引起24h以内轴索迟发损伤的重要因素。
  当前研究的重点应该放在明确Ca2+触发细胞内一系列反应的位点上。近几年的研究发现肌动蛋白可以限制激动剂激活的钙通道和电压依赖性的钙通道;凝胶溶胶素(gelsolin)也可以抑制进一步的钙内流;线粒体在维持细胞内钙稳态方面起着重要的作用。
3.4 一氧化氮(NO)
  NO是一种广泛存在于中枢神经系统的多功能神经介质,是精氨酸通过三种NO合酶(NOS)代谢而成。神经性NOS(nNOS)是一种钙依赖性结构蛋白,主要来源于神经细胞,由线粒体上第12位基因编码,当缺血发生后,nNOS产生增加,NO同活性氧类反应产生大量活性基团破坏神经细胞;诱导性NOS(iNOS)是线粒体上第17位基因编码的非钙离子依赖性酶,主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞等的胞质内,在组织损伤情况下,iNOS产生增加,由它合成的NO可损伤线粒体和细胞功能;内皮型NOS(eNOS)也是一种钙依赖性结构蛋白,由线粒体上第7位基因编码,主要存在于内皮细胞,与其他NOS同工酶不同,eNOS能舒张血管改善脑灌注,被认为具有对缺血神经的保护作用[13],另外,eNOS能抑制半影区的血小板聚集、促进半影区血管内皮生长因子的产生。
3.5 内皮素(ET)
  ET是一种小分子生物活性多肽,通过G蛋白耦联受体(GPCRs)ETA和ETB产生多种生理效应,其中ET-1的生物学效应最强,是迄今为止所发现的最强的血管收缩剂。在脑缺血ET产生明显增多,并可持续很长一段时间。最近在闭合性颅脑外伤的研究种发现ETA受体的选择性拮抗剂,如SB234551,可提供明显的脑保护作用,并改善预后[14]。相反,颅脑损伤后可发生延迟性的血管ETB受体选择性的丢失,而这些受体在病理条件下可介导神经元细胞的复活。
3.6 炎症介质
  当一些细胞受损伤后,大量的细胞内容物释放出来,在炎症局部激发炎症反应,并构成TBI损伤的一个重要组成部分,但大量的动物实验得出的结论却不尽相同。
  用免疫抑制剂阻断TNF的作用后,TBI动物表现出预后改善、神经元细胞死亡减少、脑水肿减轻、血脑屏障破坏减少;转基因过度表达各种炎症因子的大鼠也提示TNF及其他炎症介质的毒性破坏作用。但也有实验认为TNF和IL-6缺乏的小鼠在闭合性头颅损伤后死亡率增加;TNF敲除的小鼠在损伤早期(1-2天)表现出神经毒性作用,损伤晚期(2-4周)表现出神经保护作用。IL-6是一种多功能的细胞因子,不同的实验研究都肯定了IL-6在TBI中的神经保护作用,具体表现为抑制TNF合成、诱导神经生长因子(NGF)合成、促进神经元的分化、对抗NMDA介导的毒性反应等。IL-10,TGF-β可以抑制前炎症介质的合成,减轻脑水肿、降低颅内压、改善TBI的预后[15]。
  故有人提出炎症反应是一把双刃剑的假说,认为大剂量炎症介质产生毒性作用,小剂量产生神经保护作用,炎症反应早期表现为神经损伤效应,晚期表现为神经保护作用 。
3.7 活性氧类(ROS)
  脑组织中含有大量的不饱和脂肪酸,为自由基的产生提供了基础物质。在缺血发生后,黄嘌呤氧化酶活性增加,儿茶酚胺氧化、血肿内的血红蛋白氧化、NO大量产生、细胞内钙离子增加、中性粒细胞的渗出等都可以导致大量的自由基的产生,并且脑组织中含有大量金属离子,如Fe2+、Cu2+、Mg2+, 可通过Fenton型的Haber- Weiss反应催化自由基的产生。Marklund等已用微量分析技术的方法证实脑损伤后有大量自由基产生[16],内源性抗氧化物质不能充分抵消这些自由基对组织的损伤作用。
  自由基可通过脂质过氧化,蛋白氧化、水解,ATP耗竭,DNA破坏等作用损伤细胞,损伤的范围可以从细胞膜改变到细胞解体,并且直接的脂质氧化破坏作用可改变血管的收缩能力,降低局部血流,加重组织损伤。
  大量的动物实验证明,在缺血后3~4h内中和自由基反应可提供一定的神经保护作用,抗氧化剂的应用也可减轻脑损伤后脑组织的破坏程度[17]。
  综上所述,我们可以发现TBI的神经损伤机制十分复杂,如何综合理解和处理以上机制的相互关系,为临床治疗提供理论依据成为以后的研究方向。
 (责任编辑:泉水)
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