近日，中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组陈策实团队与美国德克萨斯大学、南方医科大学附属上海奉贤区中心医院开展合作研究，发现小分子化合物YD277通过激活内质网应激抑制三阴性乳腺癌。该研究首次报道了来源于ML264的一个衍生物YD277通过激活IRE1a信号通路，调控一些细胞周期以及凋亡相关蛋白的表达，明显抑制人TNBC细胞的生长，诱导癌细胞凋亡。研究成果在线发表在Theranostics上。

乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，严重危害着女性身心健康。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，患者在传统的手术、化疗、放疗后治疗效果不佳，易出现复发和转移，因此目前急需寻找新的治疗靶点和有效药物来提高TNBC患者的生存率。

前期大量研究结果表明，转录因子KLF5是三阴性乳腺癌一个有效的治疗靶点，因此，昆明动物所陈策实团队与美国德克萨斯大学医学部周嘉团队、南方医科大学附属上海奉贤区中心医院冯景团队展开合作研究，以在大肠癌中能够抑制KLF5的小分子化合物ML264为先导化合物，设计合成多个新型衍生物。通过筛选这些衍生物发现，YD277能够有效抑制TNBC细胞的体外存活。进一步研究发现，YD277能够显著抑制TNBC的细胞增殖，将细胞周期阻滞在G1/S期并诱导细胞发生凋亡并不依赖于对KLF5的抑制作用。YD277能显著诱导p21、p27表达，激活Caspase-3、-7、-9，PARP的切割，并抑制Cyclin D1、Bcl2、Bclxl等蛋白的表达水平。在作用机制解析方面，研究发现YD277诱导IRE1a表达导致内质网应激信号通路的激活非常关键，阻断IRE1a表达后YD277的抗癌效果大大减弱。最后，动物体内实验表明，YD277（15 mg/kg）能有效抑制免疫缺陷小鼠乳腺癌移植瘤的生长，无明显毒副作用。

昆明动物所研究员陈策实、美国德克萨斯大学医学部教授周嘉和南方医科大学附属上海奉贤区中心医院副院长冯景共享通讯作者。该研究得到了中科院药物先导专项、国家自然科学基金委、美国NIH等项目的资助。

YD277部分通过激活内质网应激通路抑制三阴性乳腺癌示意图