帕金森病研究中的发现脂质影响蛋白质团块的形成

作者：马克斯-普朗克多层次自然科学研究所

Discovery in Parkinson's research: Lipids influence the formation of protein clumps

α-突触核蛋白（绿色）形成长螺旋状纤维（上图）。在纤维形成过程中，蛋白质从脂质膜（底部）中提取脂质（灰色/红色），并将这些脂质纳入纤维结构中。图片来源：Benedikt Frieg

帕金森病是继阿尔茨海默病之后世界上最常见的神经退行性疾病。全世界有 600 多万人患有这种疾病。在这种疾病中，α-突触核蛋白会形成称为纤维的线状结构。当这些纤维凝结在一起时，很可能会损伤神经细胞。

现在，一个研究小组首次展示了脂质如何与纤维表面结合并影响纤维内突触核蛋白的排列。研究表明，候选药物anle138b能与这种脂质纤维内部的管状孔结合。研究人员的发现可能为诊断和治疗帕金森病开辟新的途径。

帕金森病是一种多面性疾病：在帕金森病的进展阶段，肢体开始颤抖，肌肉变得僵硬，行动迟缓。在某些情况下，还会出现认知障碍或抑郁。目前，帕金森病以及相关的路易体痴呆症和多系统萎缩症（α-突触核蛋白纤维也会出现）都无法治愈。

大脑中的明显沉积物

帕金森病的一个显著特点是大脑中的α-突触核蛋白团块。与其他蛋白质一样，α-突触核蛋白由氨基酸长链组成，必须在三维空间中正确折叠才能发挥其功能。如果形状不对，它们就会 "堆积 "成高度有序的纤维。这些纤维反过来又会形成更大的聚集体。科学家怀疑，错误折叠的α-突触核蛋白的积累会损害神经细胞的功能，并导致神经细胞死亡。

然而，正确折叠的α-突触核蛋白对神经细胞来说是不可或缺的。它与脂质膜结合，参与运输囊泡，并释放囊泡在神经细胞中携带的信使物质。

"然而，脂质似乎也能与折叠错误的α-突触核蛋白相互作用，"Forschungszentrum Jülich小组负责人、杜塞尔多夫海因里希-海涅大学教授贡纳尔-施罗德（Gunnar Schröder）报告说。

"长期以来，人们一直怀疑脂质和折叠错误的阿尔法突触核蛋白之间的相互作用可能在帕金森病的发病过程中起作用。但到目前为止，我们对这种关系知之甚少，"哥廷根马克斯-皮安克多学科科学研究所（MPI）研究小组组长 Bert de Groot 解释说。

脂质影响纤维的形成

现在，科学家们已经能够填补这一知识空白。利用低温电子显微镜，他们首次成功地观察到脂质分子是如何与纤维表面结合并将各单元相互连接起来的。通过使用复杂的计算机模拟结合固态核磁共振光谱，研究小组还能够展示脂质和蛋白质元素如何在纤维内相互作用。

令人惊讶的是，在脂质存在的情况下，形成了几种全新的纤维。"马克斯-普朗克研究所所长克里斯蒂安-格里辛格（Christian Griesinger）评论说："我们的发现强调，如果我们想了解α-突触核蛋白相关病症的分子基础，我们还需要在脂质存在的情况下研究α-突触核蛋白纤维。

帕金森候选药物anle138b与脂质纤维结合

"前景看好的候选药物anle138b也能与脂质α-突触核蛋白结构结合。这种药物会附着在脂质纤维内的管状空腔中，"阿尔茨海默病研究所研究小组组长洛伦-安德烈亚斯（Loren Andreas）说。"我们还在其他与神经退行性疾病相关的错误折叠蛋白质（如 tau 和朊病毒蛋白）中发现了这种空腔。现在我们面临的一个令人兴奋的问题是，anle138b 是否也会以类似的方式附着在这些蛋白质上，从而为这类疾病提供一种诊断和治疗方法。

Anle138b 于 2013 年由格里辛格的团队与慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的 Armin Giese 及其同事共同开发。在对小鼠的测试中，该化合物成功地延缓了帕金森病的进展。目前，MODAG AG 公司正在与 Teva 公司合作进一步开发这种化合物。在一项临床 I 期研究中，该化合物被证明对人体具有耐受性，因此可以继续进行临床试验。

所有研究结果均发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。

(责任编辑：泉水)

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