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修复神经元 DNA 损伤的新策略

时间:2023-08-15 15:50来源:新华社   作者:未知 点击: 202次
 
哈佛医学院
 
 
有句格言说:"要么使用,要么失去",这句格言被广泛应用于从肌肉到头脑的一切事物,尤其是随着年龄的增长。
 
然而,就大脑而言,这样的使用并不完全是件好事:虽然使用脑细胞确实有助于终生保持记忆力和其他认知功能,但科学家发现,相关活动也会损伤神经元,使其 DNA 出现更多断裂。
 
这就提出了一个问题:神经元如何在大脑中执行重要工作的一生中保持健康和功能?
 
现在,哈佛大学医学院的一个研究小组发现了一种新的 DNA 修复机制,这种机制只发生在神经元中,而神经元是人体中寿命最长的细胞。这项以小鼠为研究对象的研究成果于2月15日发表在《自然》杂志上,它有助于解释为什么神经元在进行高强度的重复性工作后仍能长期保持功能。
 
具体来说,研究结果表明,一种名为NPAS4-NuA4的蛋白质复合物启动了一条修复神经元活动诱导的DNA断裂的途径。
 
"共同第一作者伊丽莎白-波利娜(Elizabeth Pollina)说:"我们还需要更多的研究,但我们认为这是一种很有希望的机制,可以解释神经元如何长期保持长寿。
 
如果这些发现在进一步的动物实验和人体实验中得到证实,将有助于科学家了解大脑神经元在衰老过程中或在神经退行性疾病中崩溃的确切过程。
 
生物学矛盾
在人体众多细胞类型中,神经元是与众不同的:与大多数其他细胞不同,它们不会再生或复制。日复一日,年复一年,它们不知疲倦地工作,根据环境线索重塑自身,确保大脑能够适应环境并终生运作。
 
这种重塑过程部分是通过激活大脑中新的基因转录程序来完成的。神经元利用这些程序将 DNA 转化为组装蛋白质的指令。然而,神经元中这种活跃的转录也付出了严重的代价:它使 DNA 容易断裂,从而破坏了制造蛋白质所需的基因指令,而这些蛋白质对细胞的功能至关重要。
 
"第一作者之一、哈佛医学院神经科学专业研究生丹尼尔-吉利安姆(Daniel Gilliam)说:"在生物学层面上存在这样一个矛盾--神经元活动对神经元的性能和存活至关重要,但却对细胞的DNA造成固有损害。
 
研究人员对大脑如何平衡神经元活动的成本和收益产生了浓厚的兴趣。
 
"波利纳说:"我们想知道神经元是否有特定的机制来减轻这种损伤,从而让我们在几十年的生命中都能思考、学习和记忆。
 
研究小组将目光转向了NPAS4,这是迈克尔-格林伯格的实验室在2008年发现的一种转录因子。NPAS4是一种已知对神经元具有高度特异性的蛋白质,它能调节活动依赖性基因的表达,在兴奋性神经元对外界刺激做出反应时控制其抑制作用。
 
"格林伯格是哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所的内森-马什-普西神经生物学教授,也是这篇新论文的资深作者。
 
"波利纳补充说:"NPAS4主要是在神经元中开启,以应对由感官体验变化驱动的神经元活动升高,因此我们想了解这一因子的功能。
 
在这项新研究中,研究人员在小鼠体内进行了一系列生化和基因组实验。首先,他们确定 NPAS4 是由 21 种不同蛋白质组成的复合物(称为 NPAS4-NuA4)的一部分。然后,他们确定该复合体与神经元 DNA 上损伤严重的位点结合,并绘制了这些位点的位置图。
 
当该复合体的成分失活时,发生的DNA断裂更多,招募的修复因子也更少。此外,存在该复合体的位点比没有该复合体的位点积累突变的速度更慢。最后,神经元中缺乏 NPAS4-NuA4 复合物的小鼠寿命明显缩短。
 
"Pollina说:"我们发现,该因子在启动新型DNA修复途径方面发挥了关键作用,这种修复途径可以防止激活的神经元在转录的同时发生断裂。
 
吉利安姆补充说:"这是嵌入神经元对活动的反应中的额外一层DNA维护,"它提供了一种 "潜在的解决方案,即你需要一定量的活动来维持神经元的健康和寿命,但活动本身是有害的"。

更广阔的视野
现在,研究人员已经确定了 NPAS4-NuA4 复合物,并阐述了它的基本功能,他们看到了未来工作的许多方向。
 
波利娜有兴趣从更广阔的视角出发,探索这一机制在寿命较长和较短的物种之间有何不同。她还想研究神经元和其他细胞中是否存在其他的DNA修复机制,以及这些机制是如何工作的,在什么情况下使用。
 
"Pollina说:"我认为这开辟了一个思路,即体内所有类型的细胞都可能根据其寿命、所受刺激的种类以及转录活动而专门建立自己的修复机制。"可能还有许多依赖于活动的基因组保护机制有待我们去发现"。
 
格林伯格迫切希望深入研究该机制的细节,以了解复合体中的每种蛋白质在做什么,还有哪些其他分子参与其中,以及修复过程究竟是如何进行的。
 
他说,下一步是在人类神经元中复制这些结果,他的实验室已经在进行这项工作。
 
"他说:"我认为有诱人的证据表明这与人类有关,但我们还没有在人类大脑中寻找损伤部位和损伤情况。"事实可能证明,这种机制在人脑中更为普遍,因为在人脑中,这些断裂发生和DNA修复的时间要长得多。
 
如果这些发现在人类身上再次得到证实,就能让人们深入了解神经元是如何以及为什么会随着年龄的增长而发生断裂,以及何时会患上阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。它还能帮助科学家制定策略,保护神经元基因组中容易受损的其他区域,或治疗神经元DNA修复出现问题的疾病。

(责任编辑:泉水)
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