研究发现痛风的新治疗靶点

作者：加州大学圣地亚哥分校

New look at an ancient disease: Study finds novel treatment targets for gout

詹姆斯-吉尔雷（James Gillray）1799 年的画作展示了痛风的痛苦症状。资料来源：伦敦威康图书馆/ https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

许多美国人认为痛风是一种过去时代的疾病，类似于佝偻病或坏血病。这种疾病通常困扰着富人和皇室成员，包括本杰明-富兰克林和托马斯-杰斐逊等美国历史人物。

痛风确实是已知最早的疾病之一，大约在公元前2640年由古埃及人首次发现。但这种疾病现在比以往任何时候都更加普遍，在美国有超过 1,000 万人受到影响，约占成年人口的 5%。

痛风是炎症性关节炎中最常见的一种，尿酸盐（肉类和酒精等富含嘌呤食物的副产品）会在体内积聚，并在关节内和关节周围形成针状结晶，通常从脚部开始。晶体沉积会导致剧烈疼痛、关节肿胀和触痛，并可能发展为慢性关节损伤，限制患者的活动和生活质量。

血液中循环的尿酸盐过多（称为高尿酸血症）一直被认为是痛风的主要病因，但与之相反的是，大多数尿酸盐含量高的人实际上并没有患上痛风。事实上，无症状高尿酸血症的发病率大约是痛风的四倍。痛风病人关节液中的尿酸盐含量也比血液中的尿酸盐含量高得离奇。因此，高尿酸血症一定不是刺激尿酸盐晶体在关节中沉积的唯一原因。那么，还有什么原因会导致这种疾病呢？

加利福尼亚大学圣迭戈分校医学院领导的一个国际研究小组于2022年12月1日在线发表在《关节炎与风湿病学》（Arthritis & Rheumatology）杂志上的一项新研究中，发现了一种导致痛风及其发展为关节组织侵蚀的新型分子途径。研究结果将关节液中的一种蛋白质润滑素定位为预防和治疗痛风病的新型治疗靶点。

患者脚部的X光片显示，大脚趾的关节侵蚀呈打孔状，这是侵蚀性痛风的特征。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部

科学家们有兴趣探索导致高浓度循环尿酸盐的遗传因素，特别是导致尿酸盐生成和晶体在关节内沉积的遗传因素。为此，他们研究了一个罕见的痛风病例，患者的关节出现了尿酸盐晶体沉积和侵蚀，但血液中的尿酸盐含量并不高。

"这种自然发生且极不寻常的疾病为我们提供了一个独特的机会，让我们可以从不同的视角来观察痛风性关节炎，了解在高尿酸血症之外，是哪些分子过程导致了这种疾病的发生，"该研究的资深作者、加州大学圣迭戈分校医学院教授、退伍军人事务圣迭戈医疗保健系统风湿病科主任罗伯特-特克尔陶布（Robert Terkeltaub）医学博士说。

研究人员利用全基因组测序、RNA测序和定量蛋白质组学方法，确定了患者体内被破坏的主要分子通路，其核心是润滑蛋白的显著减少。这种粘液蛋白能为关节组织提供必要的润滑和保护，并能调节促进关节炎症的一种特殊白细胞的功能。

其他实验证实，在健康条件下，润滑素能抑制活化白细胞分泌尿酸盐和黄嘌呤氧化酶（一种产生尿酸盐的酶），还能阻止尿酸盐在关节中结晶。研究人员随后对几名常见痛风患者进行了评估，证实他们体内的润滑素水平也明显下降。

作者认为，高尿酸血症患者是否会发展成痛风，可能会受到他们体内的润滑素基因变体以及控制润滑素在关节中产生或降解的其他分子的影响。

"Terkeltaub说："我们的研究结果表明，润滑素可能是追踪患者患痛风风险的一种新的生物标志物，而维持和增加润滑素的新药可以限制痛风性关节炎的发病率和进展。

(责任编辑：泉水)

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