众所周知，癌症的早期发现对于治疗效果意义重大，然而，就拿有“癌中之王”之称的肝癌来说，早期诊断却一直是全球专家面临的难题。10月上旬，国际学术顶尖杂志《自然-材料》（Nature Materials）上发表的一篇文章引起了国内外科学界的广泛关注——中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长徐瑞华与美国加州大学圣地亚哥分校教授张康一同带领的中美科学家团队历经反复研究后发现，通过检测少量血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）特定位点甲基化水平，可对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测。

徐瑞华团队。

而根据这一最新科研成果研发的肝癌诊断试剂盒，目前已在中山大学肿瘤防治中心小批量生产，待结果恒定，即可在该院公开招募患者使用。记者获悉，与原来常规的甲胎蛋白检测相比，新检测手段可将肝癌的早期漏诊率降低一半以上，促进肝癌的早发现早诊治。

传统诊断多“漏网之鱼”

我国肝癌新发和死亡病例分别高达46.6万和42.2万。

肝癌起病隐匿，患者一旦出现临床症状，病情往往已经处于中晚期而失去根治性治疗的机会，预后极其凶险。中山大学肿瘤防治中心查阅相关统计资料发现，全世界每年肝癌新发和死亡病例分别为78.3万和74.6万，其中我国肝癌新发和死亡病例分别高达46.6万和42.2万，均占全世界肝癌新发和死亡病例的50%以上，造成的生命损失和公共卫生负担可谓触目惊心。

“一直以来，医生们都在血液中寻找合适的肝癌早期诊断标志物。”研究团队成员、中山大学肿瘤防治中心肝胆科副主任医师韦玮介绍，早期获得诊断的患者经过有效治疗，5年生存率可达到50%以上。她告诉记者，现有的肝癌标志物甲胎蛋白（AFP）虽然在部分患者血液中可检测到明显的升高（超过20ng/ml），但是其敏感性只有60%左右，这就意味着如果仅依赖AFP作为早期诊断的标志物，100个肝癌患者中将有40个会漏诊。

与此同时，甲胎蛋白对肝癌的诊断特异性徘徊在80%左右，这意味着有20%左右的非肝癌患者在由于其他原因（如妊娠、慢性肝炎肝硬化、胚胎源性肿瘤）引起甲胎蛋白升高时，有可能“混淆视听”，被误诊为肝癌。

新方法让早期肝癌病灶无所遁形

血液中的循环肿瘤DNA。

有没有更好的早期诊断方法呢？科学家们一直在苦苦追寻。徐瑞华将研究重点锁定在一种叫循环肿瘤DNA的东西上。“现代医学研究表明，一旦机体部位出现癌变，会有少量肿瘤细胞释放到血液中。由于其携带有与原发肿瘤相一致的甲基化改变，理论上，通过测定它的甲基化谱，就可对肿瘤进行诊断。”

最突出的难点在于，循环肿瘤DNA在血液中的含量极微，每毫升血中仅有约20纳克，相当于一滴水的一亿分之一，并且混杂在更大量的正常游离DNA背景中。在这么微量循环肿瘤DNA中检测单个碱基的甲基化水平，好比在机场和火车站的数百万人流中找到个别犯罪分子，其难度可想而知。

经过艰苦的探索，徐瑞华和张康领衔的中美科学家团队先后攻克了稳定提取微量循环肿瘤DNA、提高重亚硫酸盐转化效率、靶向甲基化PCR扩增及测序、海量数据的统计学分析处理等一个个技术壁垒，终于从40多万个候选位点中分别寻找到10个早期诊断和疗效相关以及8个预后相关的位点，相当于破获了肝癌的“身份指纹”，让即使是很早期的肝癌病灶也无所遁形。

发表这项研究成果的《自然-材料》是一本对论文要求近于苛刻的顶尖学术刊物，每年发表论文仅170篇左右，影响因子高达39.737。在对本研究的评价中，其中一位审稿专家表示：“能够在如此微量的循环肿瘤DNA鉴别出与肝癌诊断和预后相关的甲基化位点本身就是一项令人惊讶的成就。”另一位审稿专家预计：“肿瘤的液体活检技术将迎来一个全新的时代。”

查肝癌仅需抽几毫升血

新方法靠谱不？试试才知道。在对总共1098例肝癌患者和835例健康人的实验中，研究人员发现，这10个早期诊断位点的甲基化水平显示出高达84.8%的诊断敏感性和93.1%的特异性。“这意味着，利用这一方法，肝癌患者的漏诊率将低于20%，比甲胎蛋白降低一半以上。早期肝癌患者及时确诊以后，将更有机会接受根治性治疗，其预后将得到极大的改善；还能准确预测肿瘤的分期、疗效和复发。”徐瑞华说。

记者获悉，这一科研新发现很快将通过产业化应用造福人类。韦玮透露，目前肝癌循环肿瘤DNA甲基化诊断试剂盒的研发已经取得实质性的进展，眼下正进行前期的机器测试和结果分析，预计下月初即可开放应用。针对的检测对象重点是具有肝癌的高危因素，如既往有肝炎肝硬化病史，有肝癌家族史，或既往罹患肝癌接受了手术等治疗的人群，进一步会推广到进行常规防癌体检的人群。新方法简便快速，仅需抽取几毫升的血液即可完成检测；而且经济节省，适用于推广到大规模肝癌筛查中。

目前，徐瑞华团队正循着同样的路径，继续研究循环肿瘤DNA甲基化标志物在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他严重威胁人民健康的常见肿瘤中的应用，力求为这些肿瘤的筛查、诊断、疗效监测与预后预测提供新的有效手段。