线粒体研究改写了人们对帕金森病发病途径的认识

Finding rewrites understanding into Parkinson's disease pathway

作者：沃尔特-伊莱扎-霍尔医学研究所

来源：《分子细胞》（2023 年）DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.021

线粒体在产生细胞执行各种功能所需的能量方面发挥着至关重要的作用，但一旦受损，线粒体就会对细胞功能产生深远影响，并导致各种疾病的发生。

坏掉的线粒体通常会通过一种被称为 "线粒体吞噬 "的垃圾处理过程被清除和回收。

PINK1 和 Parkin 是对这一过程至关重要的两种蛋白质，它们负责 "标记 "功能失常的线粒体，以便将其销毁。在帕金森病中，这些蛋白质的突变会导致受损线粒体在大脑中堆积，从而引发运动症状，如震颤、僵硬和运动困难。

发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的这项新研究揭开了一个谜团，即蛋白 Optineurin 是如何识别被 PINK1 和 Parkin 标记的不健康线粒体，并将其送到人体的垃圾处理系统的。

WEHI泛素信号部门实验室主任迈克尔-拉扎鲁（Michael Lazarou）副教授说，这一发现填补了一个重要的知识空白，将改变我们对这一细胞途径的理解。

"在这项研究之前，人们一直不知道Optineurin在启动人体垃圾处理过程中的确切作用。

"虽然有许多蛋白质能将受损的细胞材料与垃圾处理机制联系起来，但我们发现，Optineurin是以一种非常规的方式实现这一功能的，与我们从类似蛋白质中看到的任何其他方式都不同。这一发现意义重大，因为人脑依靠 Optineurin 通过由 PINK1 和 Parkin 驱动的垃圾处理系统来降解线粒体。

"了解Optineurin是如何做到这一点的，为我们提供了一个框架，让我们知道如何在疾病中针对PINK1和Parkin进行有丝分裂，并防止随着年龄增长受损线粒体在神经元中堆积。实现这一目标将有助于帕金森病患者的康复--帕金森病持续影响着全球1000多万人，其中包括8万澳大利亚人。

通过 Optineurin（绿色）在受损线粒体（红色）周围构建的细胞 "垃圾袋"。资料来源：WEHI

离群发现

PINK1 就像线粒体内部的 "看守所"，负责监控线粒体的健康状况。一旦发现问题，它就会激活 Parkin，Parkin 会标记受损的线粒体，以便清除。它们共同指示我们的身体在损坏的线粒体周围生成细胞 "垃圾袋"，并在 Optineurin 的帮助下启动这一过程。

新研究发现，Optineurin 通过与一种名为 TBK1 的酶结合来清除受损线粒体。随后，他们发现 TBK1 会激活一种特定的细胞机器，这种机器是在不健康线粒体周围生成垃圾袋的关键。

第一作者 Thanh Nguyen 博士说："其他蛋白质不需要 TBK1 来帮助它们触发这一降解过程，这使得 Optineurin 在我们的身体如何清除线粒体方面成为一个真正的异类。这使我们能够将涉及TBK1的这一途径的特征作为潜在的药物靶点进行研究，这在我们寻找帕金森病新疗法的过程中迈出了重要的一步。

显微镜图像显示，Parkin（青色）在线粒体膜（品红色）上聚集。PINK1 招募 Parkin 帮助修复受损线粒体。图片来源：WEHI TV

"我们的最终目标是找到一种方法来提高体内--尤其是大脑--PINK1/Parkin有丝分裂的水平，从而更有效地清除受损线粒体。我们还希望设计出一种分子，能够模仿Optineurin的作用，这样即使没有PINK1或Parkin，受损线粒体也能被清除。

"鉴于Optineurin对激活我们大脑中的垃圾处理系统至关重要，这就可以防止受损线粒体在这一区域的积累，而这正是帕金森病的一个重要前兆"。

阮博士说，虽然这项研究的临床应用尚需时日，但这一发现为了解Optineurin的工作原理以及实现该通路作为未来治疗靶点的潜力奠定了必要的基础。

"我们的下一步工作是与WEHI帕金森病中心合作，在神经元模型系统中验证我们的发现，以了解Optineurin为什么会有这种行为，这将为我们今后如何以Optineurin和TBK1为靶点，加强对PINK1/Parkin突变患者的治疗提供进一步的见解"。

(责任编辑：泉水)

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