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2018或将开启中国肿瘤免疫治疗新元年,NGS功不可没!

时间:2017-12-30 21:34来源:测序中国   作者:未知 阅读:

NGS作为一项重大的技术突破,从2010年前后开始肿瘤治疗的临床转化,由此诞生了我们熟知的Foundation Medicine等公司,其最初的应用也主要是用于特定基因突变的检测,辅助靶向药物的临床选择。在靶向治疗时代,NGS与各种PCR、FISH、IHC等技术先进行比对验证,继而分庭抗礼,终以高通量的特点在某些领域已占有绝对优势。

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2017年11月1日,国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)公开信息显示百时美施贵宝(BMS)提交的PD-1单抗Opdivo(Nivolumab,诺维莫单抗)的上市销售申请(JXSS1700015,JXSS1700016)获得承办受理。这使得Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物,也可能使得即将到来的2018年成为中国肿瘤免疫治疗真正的元年。

肿瘤免疫(Immuno-Oncology,I-O)治疗无疑开启了肿瘤治疗的新时代,从2011年开始国外陆续有6个免疫检查点抑制剂获得FDA审批上市,广泛覆盖9种肿瘤下的多个适应症,更是开创了以生物标志物(MSI)为分类依据的新的审批方式,并且仍有数百个临床试验正在开展,国内各药企也纷纷跃跃欲试,可谓前途光明可期。

然而,免疫检查点抑制剂也并非万能,在临床上面临最主要的问题就是毒性管理和获益人群选择。目前已有多部指南发布用于免疫治疗药物的毒性管理,而通过生物标志物对免疫治疗优势人群的筛选上仍面临很大挑战。下图是已经获批或很有希望指导免疫治疗的生物标志物情况,毫无疑问的是NGS将会成为I-O治疗时代最重要的分子检测手段。

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已经获得批准的biomarker检测

最早获批的标志物是通过IHC检测PD-L1蛋白的表达水平,这也比较成熟是检测手段,目前已有四种获批的伴随诊断或补充诊断用于这一蛋白的检测,NGS介入其中的机会可能不大。

另外,通过IHC检测MMR蛋白缺陷或是通过PCR法检测MSI状态是最先按biomarker分类批准的治疗筛选方法,而NGS在这方面具有明显优势,通过NGS检测结合生信流程分析,可以同时检测MMR基因突变和MSI状态,一次检测可以获取到更多信息。也就是在上个月,已有IMPACT-MSI以及F1CDx-MSI两大NGS panel获批用于MSI的检测,再次证明了NGS检测MSI的可行性及优势。

除此之外,肿瘤突变负荷TMB作为一种新型生物标志物已在回顾性试验中证明其区分获益人群的能力,并且能够比较全面的反应肿瘤的状态,这一标志物只有通过NGS的大型panel或是WES的方式才具有结果的可信性,目前F1CDx-TMB通过对324个基因的突变分析,已成为第一个获得FDA批准的TMB检测产品,用于免疫治疗获益人群的筛选。

在这三个获得批准的biomarker之间并不具有很强的相关性,更多可能是一种互相补充的关系,一者的阴性结果并不能说明患者免疫治疗获益可能性就小,联合多个标志物可能更有益于筛选获益人群。从检测技术上我们也可以看出,有两个可以通过NGS、一个只能通过NGS的方法进行检测,结合NGS高通量的技术优势,通过一次检测完成对多个biomarker状态的评估,可以为更多的肿瘤患者提供获益的可能。

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有潜力的biomarker检测

除了上述已经批准的biomarker检测,还有多种生物标志已被证明具有提示免疫治疗获益的能力。肿瘤微环境(Microenvironment)是从免疫学的角度筛选出具有免疫炎性的肿瘤,更多是细胞表面受体RNA或蛋白的表达检测,NGS在这一biomarker上的应用还有待探索。

肿瘤新抗原(Neo-Antigens)是通过过WES-NGS的方式进行肿瘤突变筛查并分析,根据得到的新抗原种类设计个体化疫苗(Personalised Vaccine),真正完全地实现了个性化的肿瘤治疗。如何筛选出有更强免疫原性的突变蛋白会是该技术的一大挑战,近期结果表明除了Nonsynonymous SNV,Indel mutations可能具有更高的免疫原性,相信随着认识的不断增加,这一技术也会不断成熟完善、成本也会逐渐下降。

另外,ctDNA作为一种诊断及预后因子也在免疫治疗中有了进一步的探索,blood TMB作为一种液体活检的免疫治疗标志物以其无创的特点备受瞩目,ctDNA作为一种预后因子,在免疫治疗中仍然热度不减。

不止如此,某些特定基因的突变情况与免疫治疗效果也密切相关,如驱动基因EGFR、ALK等突变可能提示获益较小,而修复相关基因POLE、POLD以及BRCA基因突变则可能有更高的获益,RAS基因突变的情况下结果可能有更多争议,再通过在细分为STK11突变和TP53突变可进一步明确获益可能。

最后,免疫组库、肠道菌群的多样性也被证明与免疫治疗效果相关,多样性越丰富治疗效果可能越好,而这两项biomarker也主要依赖NGS检测。

从这些新兴biomarker中,我们也可以看出,NGS具有着不可替代的优越性,通过Comprehensive Genomic Profiling,全面地了解肿瘤基因突变状态或免疫系统的状态,从而更好地帮助临床决策。

总结

NGS作为一项重大的技术突破,从2010年前后开始肿瘤治疗的临床转化,由此诞生了我们熟知的Foundation Medicine等公司,其最初的应用也主要是用于特定基因突变的检测,辅助靶向药物的临床选择。在靶向治疗时代,NGS与各种PCR、FISH、IHC等技术先进行比对验证,继而分庭抗礼,终以高通量的特点在某些领域已占有绝对优势。

而在免疫治疗的时代情况却已迥然不同,治疗手段主要依赖自身的免疫系统或是肿瘤的免疫状态,从以上免疫获益标志物中我们可以看出,免疫治疗可能更需要整体反映肿瘤或免疫特征的biomarker,由此更需要MSI、TMB、Neo-Antign这类更全面的肿瘤免疫状态biomarker,而不再纠结于单个或数个基因的突变情况。NGS在免疫治疗时代可能会更加明显地呈现异军突起的状态,对传统的诸如PCR、FISH等分子检测技术一骑绝尘,可谓是大有作为,伴随的却也将会是更准确更好的临床治疗效果。检测技术上的优势或是满足临床应用上的优势也需要检测公司、免疫药物企业、以及临床医生的密切配合,以实现治疗手段以及诊断技术的临床转化,这需要基础医学、药学、临床医学的各位共同努力,从而帮助更多肿瘤患者从新的诊断技术、治疗手段中获益。

(责任编辑:泉水)
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