发现一种药物可大幅降低细菌产生抗生素耐药性

贝勒医学院

贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的一个研究小组在寻找解决全球细菌抗生素耐药性问题的方法方面取得了进展。

该团队在《科学进展》（Science Advances）杂志上报告了一种药物，这种药物在实验室培养物和动物模型中能显著降低细菌产生抗生素耐药性的能力，从而可能延长抗生素的有效性。这种药物名为dequalinium chloride (DEQ)，是延缓进化药物的概念验证。

"大多数细菌感染患者在完成抗生素治疗后病情会好转，但也有很多患者病情恶化的原因是细菌对抗生素产生了抗药性，抗生素无法再杀死细菌，"该研究的通讯作者、贝勒大学癌症研究Ben F. Love讲座教授、分子和人类遗传学、生物化学和分子生物学以及分子病毒学和微生物学教授Susan M. Rosenberg博士说。她还是贝勒大学丹-邓肯综合癌症中心（DLDCCC）的项目负责人。

在这项研究中，罗森伯格和她的同事们寻找能防止或减缓大肠杆菌在接触第三种抗生素环丙沙星（cipro）时对两种抗生素产生耐药性的药物，环丙沙星是美国处方量第二大的抗生素，也是细菌耐药率较高的一种抗生素。

耐药性是由细菌在感染过程中发生的新基因突变引起的。研究小组发现，药物 DEQ 能降低细菌中新基因突变的形成速度。

罗森伯格实验室之前的研究表明，实验室中的细菌培养物暴露于环丙沙星后，突变率会升高。他们发现了一种由细菌应激反应开启的突变 "程序"。应激反应是一种遗传程序，它指示细胞在应激时增加保护性分子的生产，包括低浓度环丙沙星造成的应激。低浓度出现在抗生素疗法开始和结束时，以及错过剂量时。

罗森伯格研究小组和许多其他实验室都证明，同样的应激反应也会提高基因突变的能力。其中一些突变可产生对西普洛的抗药性，而另一些突变则可产生对尚未遇到过的抗生素的抗药性。由应激反应开启的突变产生过程被称为应激诱导突变机制。

具有抗生素耐药性突变的细菌就能在有环丙沙星存在的情况下维持感染。这项研究首次表明，在使用环丙沙星治疗的动物感染中，细菌会激活已知的应激诱导基因突变过程。无论是在临床上还是在实验室中，细菌对环丙沙星的耐药性主要是通过产生新的突变而产生的，而不是通过从其他细菌那里获得赋予抗生素耐药性的基因而产生的。

为了防止抗生素耐药性的产生，研究人员筛选了 1,120 种经批准可用于人类的药物，以检测它们是否能降低细菌的主应激反应，结果表明，这些药物能抑制耐药性突变的产生。此外，与直觉相反的是，研究人员希望找到不会减缓细菌增殖的 "隐形 "药物，因为这会给任何抵抗突变减缓药物本身的细菌突变体带来生长优势。也就是说，药物本身不是抗生素。

"我们发现 DEQ 满足了这两项要求。在实验室培养物和动物感染模型中，DEQ与环丙沙星一起使用，可以减少产生抗生素耐药性的突变，而且细菌不会对DEQ产生耐药性，"第一作者、罗森伯格实验室博士后Yin Zhai说。"此外，我们还在低浓度 DEQ 的情况下实现了这种延缓突变的效果，这对患者来说很有希望。未来还需要进行临床试验，评估DEQ减缓患者体内细菌抗生素耐药性的能力。

(责任编辑：泉水)

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