30岁时，就成为中科院上海生科院神经所研究员；2015年，入选国家“青年千人计划”；目前已在Nature 、Cell等顶级期刊上发表近20篇学术论文……近日，探索君专访到了在基因魔剪CRISPR领域已取得多项研究成果的 “85后”科学家杨辉博士。

杨辉研究员

11月24日，杨辉博士研究组与北京大学胡家志研究员实验室合作，在Genome Biology杂志上发表的一篇论文首次证实，利用靶向染色体多个特定位点的单个sgRNA，在特定的染色体上造成多处DNA切割，可选择性地敲除整条染色体。这一发现为获得染色体敲除的动物模型以及非整倍体疾病的治疗提供了新思路。趁着这一热点，探索君开始了此次专访。

1获得新发现，是“一个美丽的意外”

相信很多人知道，CRISPR是近几年风靡科学届的新型基因编辑技术。先前，科学家们已经能够利用该技术实现基因删除、基因插入、大片段敲除和染色体易位。然而，整条染色体是否能通过CRISPR来敲除依然是个未解之谜。

“这可以说是一个美丽的意外，”对于自己的新发现，杨辉博士这样告诉探索君，“起初，我们只是打算研究Y染色体上的多拷贝基因，但却取得了令人惊奇的发现：敲除多拷贝基因Ssty1、Ssty2和Rbmy1a1都会导致雄性胚胎的性别转换。分析表明，性别反转的原因是由于多拷贝基因的编辑导致整个Y染色体丢失了，而不是因为多拷贝基因的敲除。进一步的研究证实，这种方法还可以敲除X染色体和常染色体，其中包括了与唐氏综合征有关的21号染色体。”

唐氏综合征是最常见的遗传疾病之一，由多一条21号染色体所造成。对于是否有望利用CRISPR技术来治疗这种疾病，杨辉博士谈到了以下几点障碍：1）能否在成体细胞中有效地敲除一条染色体（上述研究证实，CRISPR技术可敲除唐氏综合征患者的诱导性多能干细胞中的21号染色体）；2）如何特异性地敲除3条21号染色体中的一条而不破坏其他2条；3）如何确定靶细胞。这些问题都是实验室未来将研究的方向。

2结缘CRISPR，赶上了“天时地利人和”

除了这篇论文，2017年，杨辉博士团队还在EBioMedicine、Cell Research等杂志上发表了多项成果。谈起最初与CRISPR如何结缘，他说，这与现任中科院动物所基因工程技术研究组组长的王皓毅研究员密不可分。

2013年2月中旬，MIT Broad研究所的CRISPR先驱张锋团队在Science杂志上发表了一篇关键论文，首次证实了CRISPR技术能够编辑人类细胞的基因组。论文发表后，在MIT Whitehead研究所Rudolf Jaenisch教授实验室做博士后研究的王皓毅博士很快从张锋的实验室取得了质粒，开展其所擅长的研究，如，研究多能干细胞、用于小鼠建模等。

杨辉博士说，自己当时也在Jaenisch教授实验室做博士后研究，由于读博期间一直做基因修饰小鼠，包括克隆技术、单倍体干细胞技术，因此与王皓毅博士一拍即合。“很快，我们证明，通过CRISPR技术，能够高效地制作各种基因修饰小鼠。”

2013年5月2日，也就是短短3个月后，两人以共同第一作者的身份在Cell杂志上发表了一项合作成果。同年8月29日，Cell杂志再次刊登了他们的一篇合作论文。如此来看，对杨辉博士来说，与CRISPR的结缘可以说是赶上了“天时地利人和”。

如今， CRISPR技术已成为全球多领域科学家离不开的实验工具。杨辉博士说：“CRISPR技术的发展让科研变得更简单了。举例来说，由于该技术使得制作基因修饰小鼠的技术门槛、周期和成本都极大降低，因此，直接改变了研究者们的思维方式。以前，大家是先做细胞分子实验，再用基因修饰小鼠来验证功能；而现在，变成了先做基因修饰小鼠，观察表型，再做机制研究。”

采访中，他还打趣道：“CRISPR技术带来的改变可简单总结为：让博士们做实验更容易，结果更可靠，更容易毕业了。”

3未来10年，CRISPR定能攻克多种人类单基因遗传病

在2017年里，CRISPR技术在应用方面取得了多项突破进展，包括编辑人类胚胎（Nature-1；Nature-2）、攻克器官异种移植难题（Science）、化身图片存储工具（Nature）等等。

在CRISPR的各类应用中，治疗人类疾病已成为最受关注的方向。最近发表在Nature上的一项研究中，来自哈佛大学的David R. Liu教授利用基于CRISPR技术的系统成功破坏了导致小鼠耳聋的基因突变，这或将使治疗遗传性耳聋迎来转折点。

杨辉博士说：“现在，CRISPR基因治疗已经开始走向临床！我们实验室也在抓紧这方面的研究。我认为，未来10年，CRISPR基因治疗一定能攻克多种人类单基因遗传病，其中，与眼睛和耳朵相关的疾病治疗会走在最前沿。我也希望，未来有更多中国自主研发的基因治疗项目能够走向临床。”

4做科研，“交流”与“合作” 最重要

1985年出生的杨辉博士本科毕业于上海交通大学生命科学学院；2012年在中科院上海生化细胞所获博士学位；之后在Whitehead 研究所从事了一年多的博士后研究，2014年5月，正式成为中科院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员，并担任灵长类疾病模型研究组组长。

之所以选择“灵长类疾病模型”这一研究方向，杨辉博士告诉探索君：“非人灵长类是最接近人类的模式动物，对研究人类疾病，特别是脑疾病来说具有独有的优势。同时，非人灵长类疾病模型也是研究基因治疗及细胞治疗很好的工具。”

在采访接近尾声时，作为一名“85后”青年科学家，杨辉博士还与我们分享了他十年的科研心得，他认为：做科研，最重要的就是“交流”与“合作”。

他回忆道：“在我做科研最初的1-2年，主要是与文献之间的交流。这一时期，要读懂、理解别人的工作，才能有自己原创性的想法。之后的3-5年，主要是与实验结果及数据之间的交流，要善待阴性结果，排除假阳性，才能坚持到最后论文的发表。而在读博期间，最重要的则是与导师之间的交流，需要建立一条无障碍的快速交流通道。做博后期间，更多的是在于不同博后之间碰撞出思想的火花。而成为一名PI后，最重要的则又回归到和自己与学生之间的交流。”

关于合作，杨辉博士表示，当今时代，绝大部分论文都是通过多个作者通力合作完成的。他说：“成为一名PI后，我一直坚持着‘先朋友，后合作’的准则，这一点尤其适合青年PI。”

结语

“作为一名中国土生土长的博士，我认为，我们在各方面已经不逊色于世界一流学所的博士。从以前看到‘大牛’的盲目崇拜，到现在自身越发自信，这些转变让我们相信，中国科研达到世界一流甚至顶尖水平只是时间问题。我祝愿，每一位科研工作者，‘正在，并一直’享受自己的科研人生。”——采访中，杨辉博士的这几句话让小编很是印象深刻。