阿尔茨海默病(AD),俗称“老年痴呆症”或“老年性痴呆”,是一种隐匿起病、以认知功能进行性恶化为特征的神经变性疾病,通常伴有日常生活能力受损和精神行为异常。 2015年,世界阿尔茨海默病报告显示: ● 2015年新增各类痴呆患者990万人次,约每3秒新发1例; ● 2015年全世界有4680万人患有痴呆,这个数字几乎每20年翻一番; ● AD患者的快速增长,对中国的经济社会发展,带来了很严峻的公共卫生问题。 在中华医学会第二十一次全国神经病学学术会议上,来自福建医科大学附属协和医院神经内科的陈晓春教授,对阿尔茨海默病的治疗困惑与展望做了细致的分析,内容非常精彩! 1 AD发病机制的主要学说 包括胆碱能学说、Aβ假说、tau蛋白学说、以及近年来大家比较关注的AD炎症假说。 ● 胆碱能学说:最为经典,也是目前各种治疗的基础,例如:胆碱脂酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂都是针对胆碱能神经元的AD药物。 ● Aβ假说:是近25年的主流观点,但是从很多3期临床试验来看,针对Aβ靶点开发的药物,均以失败告终,因此Aβ是AD的因还是果,仍需进一步验证。 ● tau蛋白学说:近年来受到越来越多的关注,特别是在新药研发过程中,tau蛋白学说起了非常重要的作用。 ● AD炎症假说:新兴的理论,前景广阔,有望对AD的治疗带来重大突破。 2 AD治疗的困惑:经典药物受到质疑 ● 2018年5月,法国卫生部宣布,鉴于2011年、2016年,两次对多奈哌齐进行药效检测,发现其不仅没有疗效,反而会产生强烈副作用,有较大风险,决定对其停止医保支付。 ● 事实上,13年来没有一例新药临床试验获得成功。 ● AD治疗,目前几乎“无药可用”。 AD药物研发失败的可能原因: 1、 晚发型AD的确切病因和机理仍不清楚,新药研发的关键作用靶点不明确; 2、 临床前研究使用的疾病模型很有限,没能充分反映人类疾病客观状况; 3、 临床上缺乏非创伤性、有诊断价值的生物学标志物,影响了AD诊断的准确性; 4、 AD的病理生理过程进展缓慢,决定了临床研究的持续时间需要很长。 3 AD治疗的现有方法: 在研药物 值得注意的是,胆碱脂酶抑制剂等“老药”在治疗AD方面有了新的证据: 贾建平[1]教授团队研究指出: ● 中国重度AD患者中,多奈哌齐治疗24周的有效性优于安慰剂,且安全性和耐受性良好; ● 多奈哌齐可用于治疗中国重度AD患者。 DOMINO-AD[2]study结论: ● 在中度或重度AD患者中,继续使用多奈哌齐治疗12个月,在临床上还可有显著的认知和功能获益; ● 联用美金刚比持续单用多奈哌齐治疗可能获益更多。 目前总共有112种药物正在进行临床试验 ● 从机制上看,大多数药物都是疾病病因治疗药物(63%),部分(23%)是认知改善药物,少数(12%)是并发症治疗药(改善神经精神症状); ● 免疫治疗的重要性越来越受到关注,单克隆抗体药物在临床研究中占有主导地位; ● 60%的药物都止步于三期临床,2018年情况比2017年更为严重; ● 最近受Aβ靶点治疗药物失败的影响,很多类似作用机制的药物,均主动终止了三期试验。 结论:在所有的症状改善药中,通过拮抗5-HT6受体进一步增强脑中乙酰胆碱的浓度的药物,虽然在二期临床中表现最好,但是三期临床的数据并不理想。 磷酸二酯酶(PDEs)在神经突触可塑性和学习记忆中起到重要作用,目前有6种磷酸二酯酶抑制剂进入临床试验,其中3个是PDE9抑制剂,2个是PDE4抑制剂,1个是PDE3抑制剂;目前有3个进入一期临床试验,3个进入二期临床试验,结果都很好。 (责任编辑:泉水) |