尽管科学家们已取得了长足的进展，但对健康的多巴胺细胞释放这种神经递质的机制知之甚少，这一差距限制了科学家们开发治疗一系列多巴胺相关疾病的方法的能力。

        如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员首次鉴定出大脑中负责精确分泌多巴胺的分子机制。相关研究结果发表在2018年2月8日的Cell期刊上，论文标题为“Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites”。

        这项研究鉴定出产生多巴胺的神经元中的特定位点，这些神经元以一种快速的空间精确的方式释放多巴胺---这一发现与关于这种神经递质如何在大脑中传递信号的当前模型相冲突。

        论文通信作者、哈佛医学院神经生物学助理教授Pascal Kaeser说，“这种多巴胺系统在许多疾病中发挥着至关重要的作用，但很少有研究提出健康的多巴胺神经元如何释放这种神经递质的基本问题。” 更好地在实验室中理解多巴胺可能对治疗多巴胺信号发生偏差的疾病的能力产生巨大的影响。

        在大脑中，大约0.01%的神经元负责产生多巴胺，但是它们控制着广泛而多样的大脑过程，包括运动控制、奖励系统、学习和记忆。

        Kaeser说，多巴胺研究集中在它的功能障碍和神经元用于接受多巴胺的蛋白受体上。尽管这种神经递质发挥着重要的作用，但是在正常情况下，它在大脑中是如何释放的研究受到了限制。

        不再杂乱

        为了鉴定出负责多巴胺分泌的分子机制，Kaeser和他的同事们着重关注中脑中的产生多巴胺的神经元，这些神经元参与引发运动和寻赏行为的神经回路。

        这些研究人员首先寻找了活性区(active zone)---位于突触(即一个神经元与另一个神经元相接触的部位)中的特定的神经递质释放位点。利用超分辨率显微镜对多巴胺神经元投射的大脑部分进行成像，他们发现多巴胺神经元含有标记活性区存在的蛋白。

        这些活性区表明神经元可能参与快速的突触传递，在这种突触传递中，神经递质信号在毫秒内精确地从一个神经元转移到另一个神经元。

        这是多巴胺神经元中快速活性区(fast active zone)存在的第一个证据，而在此之前，这些神经元被认为仅参与所谓的容积传递(volume transmission)，即这种神经递质在大脑相对较大的区域中缓慢且非特异性地发送信号。

        在多巴胺神经元中发现的活性区密度要低于在其他的神经元中发现的活性区密度，而且进一步的实验详细地揭示出这种神经递质如何在这些释放位点上被快速地分泌和重新吸收。

        Kaeser说，“我认为我们的发现将改变我们对多巴胺的看法。我们的数据提示着多巴胺是在特定的位置上释放的，具有令人难以置信的空间精确度和速度，而在此之前人们认为多巴胺是缓慢地和杂乱地分泌的。”

        在另一组实验中，这些研究人员利用遗传工具剔除几种活性区蛋白。剔除一种被称作RIM的特定蛋白几乎足以完全阻止小鼠中的多巴胺分泌。RIM与包括神经精神障碍和发育障碍在内的一系列疾病存在关联。但是，剔除另一种活性区蛋白对多巴胺释放几乎没有影响，这表明多巴胺分泌依赖于独特的分子机制。

        论文第一作者、Kaeser实验室博士后研究员Changliang Liu说，“我们的研究表明多巴胺信号比以前认为的更有组织性。”

        Liu说，“我们证实活性区和与人类遗传研究中的精神分裂症和自闭症谱系障碍等疾病相关的RIM是多巴胺信号转导的关键。这些新鉴定出的机制可能与这些疾病相关，而且可能导致在未来开发出新的治疗策略。”

        这些研究人员正在更加详细地研究这些活性区，以便更加深入地理解它们在多巴胺信号转导中的作用以及如何操纵它们。

        Kaeser说，“我们在了解整个多巴胺信号机制方面投入了很大的精力。就如今而言，大多数的治疗方法为大脑提供了过量的多巴胺，这会激活了不应该被激活的过程，因此会带来许多副作用。”

        他说，“我们长期的希望是鉴定出仅介导多巴胺分泌的蛋白。可以想象一下，通过操纵多巴胺释放，我们可能能够更好地重建大脑中的正常信号。(生物谷 Bioon.com)

        参考资料：

        Changliang Liu, Lauren Kershberg, Jiexin Wang et al. Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites. Cell, 8 February 2018, 172(4):706–718, doi:10.1016/j.cell.2018.01.008.