疟疾发作初期，机体外周血管收缩以防止散热，此时全身颤抖，皮肤呈鸡皮样，面色苍白，口唇与指甲发紫，为寒战期，如在盛夏，虽盖棉被数层也感不暖。约经1、2小时后体温上升，可达39～40℃，外周血管扩张，颜面绯红，皮肤灼热，进入发热期。发热高低与疟原虫种株特性，原虫密度及机体免疫力有关。发热期患者可伴有剧烈头痛，全身酸痛。小儿或病重成人有时可发生惊厥、谵妄或昏迷。约经4～6小时或更长时间后，进入多汗期，体温急剧下降，大汗淋漓，患者感乏力。发作的次数主要取决于治疗适当与否以及人体免疫力增长的速度。未经治疗的一个无免疫力的初发病人，可连续发作数次或十余次。若无重复感染，随着发作次数的增多，人体对疟原虫产生了免疫力，大部分原虫被消灭，发作自行停止。

　　3．再燃与复发　急性疟疾患者在疟疾发作停止后，如体内仍有少量残存的红内期疟原虫，在一定条件下又大量增殖，经过数周或数月，在无再感染的情况下，又可出现疟疾发作临床症状，称为再燃（recrudescence）。疟疾初发后，红细胞内期疟原虫已被消灭，未经蚊媒传播感染，但经过一段时间的潜隐期（latent 　period），又出现疟疾发作，称为复发（relapse）。不论再燃或复发，都和不同种、株疟原虫的遗传特性有关。例如，恶性疟原虫和三日疟原虫都不引起复发，只有再燃；而间日疟和卵形疟则既有再燃，又有复发。间日疟原虫的不同地理株，在复发表现型上有很大差别。一般在初发后2～3个月内出现复发称为近期复发，经3个月以上的称为远期复发。我国某些地区间日疟也出现近期和远期复发类型。

　　实验研究证明，疟原虫发生抗原变异及宿主的免疫力下降，是引起疟疾再燃的原因。至于复发机制，迄今尚有争论，子孢子休眠学说虽能较好地解释疟疾的复发，但什么因素引起休眠子的复苏尚不清楚。

　　4．贫血　疟疾发作几次后，可出现贫血症状。发作次数越多，病程越长，贫血越重。红细胞内期疟原虫直接破坏红细胞，是疟疾患者发生贫血的原因之一。但是疟疾患者贫血的程度往往超过被疟原虫直接破坏红细胞所造成的后果。这种情况与以下诸因素有关：

　　⑴脾巨噬细胞吞噬红细胞的功能亢进：这些巨噬细胞不仅吞噬受疟原虫感染的红细胞，还大量吞噬正常的红细胞。这种吞噬作用与抗疟原虫的调理素抗体和T细胞分泌的淋巴因子有关。由于红细胞被吞噬后，含铁血红素沉着于单核吞噬细胞系统中，铁不能被重复利用于血红蛋白的合成，这也加重了贫血的程度。

　　⑵骨髓中红细胞的生成受障碍：体外培养实验证明，恶性疟患者有红细胞成熟功能的严重缺陷。骨髓造血功能受抑制，也可能与疟疾贫血有关。

　　⑶免疫病理的因素：在疟疾感染的急性期，宿主产生特异性抗体后，容易形成抗原抗体复合物。附着在正常红细胞上的免疫复合物可与补体结合，使红细胞膜发生显著改变而具有自身免疫原性，并可引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬。此外，有的疟疾患者可检到血凝集，可能由于疟原虫寄生于红细胞后，使隐蔽的红细胞抗原暴露，刺激机体产生自身抗体（IgM），导致红细胞破坏。

　　5．脾肿大　主要原因是脾充血与单核吞噬细胞增生。吞噬细胞因含有大量疟色素，脾切面颜色变深。脾肿大可达脐下，其重量由正常人的150g增到500g，甚至1000g以上。慢性患者因脾高度纤维化，包膜增厚，故质地坚硬，虽经抗疟药根治，也不能缩小到正常体积。在非洲和亚洲某些热带疟疾流行区，有一种称为热带巨脾综合征，多见于由非疟区迁入的居民，疟疾反复发作后，表现脾巨大，伴有肝肿大，以及与脾肿程度成正比的贫血、白细胞及血小板减少，红细胞寿命缩短等。经服抗疟药后巨脾可逐渐缩小。

　　6．凶险型疟疾　常发生在恶性疟高度地方性流行区的儿童、少年以及疟区无免疫力的人群（包括成人），由于误诊、延迟治疗或治疗不当而致。所谓凶险型恶性疟疾是指血液中查见疟原虫又排除了其他疾病的可能性而表现典型临床症状者，如脑型疟、肾功能衰竭、重症贫血、水电解质失衡、黄疸、高热等。其中常见的是脑型疟疾。近年我国偶也发现间日疟疾患者发生脑型疟。

　　脑型疟的临床表现为：剧烈头痛、谵妄、急性神经紊乱、高热、昏睡或昏迷、惊厥。因为含有成熟红内期疟原虫的红细胞多在深部血管中聚集，且以脑部为主，所以患者常有昏迷症状。昏迷并发感染或呕吐和惊厥是常见的死因。儿童脑型疟的死亡率为6％～5％。

　　脑型疟疾的发病机制尚停留在各种学说阶段，主要有机械阻塞学说、炎症学说，弥漫性血管内凝血学说等。大多数学者支持机械学说。此学说认为脑型疟是由于脑部微血管被疟原虫感染的红细胞（PRBC）阻塞，PRBC的表膜上有很多疣突（Knob 　protrusion），其中含有虫源性抗原。PRBC在脑微血管中的聚集是PRBC膜与血管内皮细胞特异性粘连的结果。PRBC与正常RBC的粘连加速了微血管的阻塞。对脑型疟昏迷患者的脑代谢研究，发现其脑脊液中乳酸浓度明显升高，可能由于点状循环阻塞，导致脑缺氧，而大量疟原虫的糖酵解产物乳酸聚集，脑细胞可因细胞内酸中毒而死亡。近年有人推断，细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子，参与了人脑型疟的发病。而且认为肿瘤坏死因子可能是通过NO发挥致病作用，影响中枢神经系统的功能。

　　7．疟疾性肾病　多见于三日疟疾人长期未愈者，以非洲儿童患者居多。主要表现为全身性水肿、腹水、蛋白尿和高血压，最后可导致肾功能衰竭。而且当成为慢性后，抗疟药治疗也无效。此综合征是由Ⅲ型变态反应反致的免疫病理性改变，多发生在有高效价疟疾抗体和高水平IgM的人。重症恶性疟患者有的也发生此症状，但临床表现较轻，药物治疗易愈。

　　8．其他类型疟疾　如先天疟疾、婴幼儿疟疾、输血疟疾等。

　　先天性疟疾系因胎盘受损或在分娩过程中母体血污染胎儿伤口所致的产道感染引起的。胎儿出生后即见贫血、脾肿大，血中发现疟原虫。婴幼儿疟疾，表现逐渐起病，精神迟钝或不安，厌食、呕吐，腹痛伴气胀或腹泻，热型不规则；仅畏寒而无寒战；热退后有半数不出汗；高热时可有惊厥或抽搐；贫血发展快；伴有咳嗽；病死率远较成人高。输血疟疾，由输血后引起的疟疾，临床表现与蚊传疟疾相似。其潜似期长短与输血的原虫数、注射途径和受血者的易感性有关。库血贮存时间短于6天者最危险，7～12天较安全。当前输血较为普遍，血源复杂，对输血疟疾应予以重视。

　　疟疾免疫

　　1．先天免疫　人对其他脊椎动物的疟原虫不感染或不易感。西非黑人90％以上因先天性缺少Duffy血型抗原的红细胞，故对间日疟原虫有抗性。又如，由于遗传基因所赞成的镰状红细胞（Hbs）贫血患者或红细胞缺乏葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）患者对恶性疟原虫具有抵抗力。

　　2．获得性免疫　疟疾的获得性免疫不仅有种、株的特异性，还存在同株各发育阶段的特异性。

　　⑴疟原虫抗原：疟原虫的保护性抗原主要在虫体表面，统称表面抗原。在疟原虫生活史的发育各期，既有共同抗原，又有期特异性抗原，已证明成熟子孢子体外附着的环子孢子蛋白（Circumsporozoite 　protein，CSP）具有明显的抗原性。红内期疟原虫的不同发育阶段，其抗原的质和量均有变化，并可在被寄生的红细胞膜上的表露出来。裂殖子和子孢子均属游离的疟原虫，因此诱导的宿主免疫均较明显。已知有许多疟原虫抗体可作用于裂殖子，使裂殖子凝集，阻止裂殖体释放裂殖子。裂殖子表面抗原与其侵入红细胞有关。近年发现恶性疟原虫和间日疟原虫的配子表面的保护性抗原。

　　⑵体液免疫：当疟疾血症出现后，血清中IgG、IgM和IgA抗体水平明显增高，但具有特异作用仅5％左右，而且主要是IgM。抗体在疟疾免疫中起重要作用，例如：中和抗体，对CSP的单克隆抗体能中和相应子孢子而阻止其侵入肝细胞，对裂殖子的中和作用可能是促使裂殖子凝集，并干扰裂殖子和红细胞表膜上的相应受体结合；调理素抗体，可增强巨噬细胞或中性粒细胞吞噬受染红细胞的作用；阻断传播抗体，如抗配子的抗体，能抑制疟原虫在蚊体内发育。

　　⑶细胞免疫：产生免疫效应的细胞主要是激活的巨噬细胞，中性粒细胞。在有免疫力宿主，巨噬细胞对于受染红细胞及血中裂殖子的吞噬能力明显增强；同时巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子、白细胞介素和活性氧（OH－、H2O2、O2－）等，可通过破坏红细胞使其中的疟原虫变性死亡。疟原虫所引起的抗体反应，大部分都是依赖T细胞的，因此，辅助性T细胞的激活，是产生特异性抗体的先决条件。肝内期疟原虫的一些抗原，可在肝细胞表面表达，可激活杀伤性T细胞，特异性地杀伤被寄生的肝细胞。细胞免疫，在红外期感染中，起主要保护作用。

　　⑷带虫免疫及免疫逃避：多数疟疾患者经过连续急性发作停止之后，虽然血液或组织中仍存在少量原虫，但宿主却显示健康状态，形成低度疟原虫感激带虫免疫，这种现象说明机体有特异性抗体抑制疟原虫红内期发育的免疫效应。疟原虫的带虫免疫显示疟原虫具有有效的免疫原性，同时，部分疟原虫又具有逃避宿主免疫效应的能力，与宿主保护性抗体共存，这种现象称为免疫逃避，如在慢性感染诺氏疟原虫的猕猴，每次再燃都由一种与它前身抗原性质稍有改变的变异体引起。

　　诊断

　　1．病史和流行病学史　如典型的周期性发作史，在流行区或流行季节在疟区留住史。

　　2．病原学检查　从患者周围血液中检出疟原虫，是疟疾确诊的依据。一般从受检者耳垂或指尖采血作薄血膜和厚血膜涂片，以姬氏染液或瑞氏染液染色后镜检（详见附录），应在发作开始（恶性疟）或发作后数小时至10小时（间日疟、三日疟）采血。恶性疟初发时只能查到环状体，而配子体在周围血液中出现时间则在查到环状体之后10天左右。除重症病人外，一般在周围血液中难查到恶性疟的滋养体和裂殖体。薄血膜涂片经染色后原虫形态结构完整，清晰，可辩认原虫的种类和各发育阶段的形态特征，适用于临床诊断，但虫数较少容易漏检。厚血膜涂片在处理过程中原虫皱缩，变形（彩图Ⅱ），而且红细胞已经溶解，鉴别有困难，但原虫较集中，易被发现，熟识其形态特征后可提高检出率，因此常用于流行病学调查。

　　3．其他诊断方法　应用间接免疫荧光法检测特异性疟原虫抗体，已在流行病学调查中使用。近年来发展的新方法，如用单克隆抗体检测病人血中的疟原虫抗原，DNA探针检测疟原虫的核酸，或PCR法扩增少量疟原虫的DNA，以提高检出率等均取得一定的成绩。国外学者80年代已研制恶性疟原虫DNA探针，并开始适用于现场研究，敏感性可达感染红细胞内0.0001％。我国学者近年也正进行恶性疟原虫及间日疟原虫的DNA探针的研制，尚有待进一步简化，以利现场应用。

　　流行

　　疟疾在世界上分布广泛，是严重危害人体健康的寄生虫病之一，是亚非拉广大地区的重要公共卫生问题。据统计，现在全球仍有1.2亿疟疾患者，带虫者约近3亿；非洲每年还有百万儿童死于疟疾。

　　1．疟疾分布　四种疟原虫在世界的分布地区各有不同，间日疟原虫主要在温带地区，但也散在分布于寒带和热带地区。恶性疟原虫主要分布热带和亚热带地区，特别是热带非洲和南美洲。三日疟原虫主要分布在热带非洲撒哈拉沙漠以南地区，为局部流行。卵形疟原虫分布范围最小，主要在热带非洲西海岸地区。

　　在我国流行最广的是间日疟，其次是恶性疟，三日疟患者已极少见，卵形疟仅发现几例。我国疟区分布如下： 

　　⑴北纬33°以北地区，为非稳定性低疟区，主要在靠近河流、湖泊的低洼地区和水稻区。单纯间日疟流行。中华按蚊为主要媒介，新疆北部为麦赛按蚊，南部为萨氏按蚊。疟疾传播期为3～6个月，发病高峰在8～9月间。

　　⑵北纬25°～30°地区，为非稳定性中、低疟区。以间日疟为主，恶性疟存在，偶见三日疟病例。主要传播媒介，平原区以中华按蚊为主，低山和丘陵地区嗜人按蚊更重要，传播期为6～8个月，发病高峰通常在8～9月。