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神经细胞凋亡的多样性──帕金森病神经退行性变的新机制

时间:2005-08-05 09:22来源:中国医学论坛报 作者:bioguider 阅读:

        学术界目前较一致的看法是,导致帕金森病(PD)的主要机制是黑质内的多巴胺神经细胞凋亡。但当前对帕金森病的治疗只是治标,即现有的治疗方法(保护神经细胞)并不能减缓黑质多巴胺神经细胞凋亡或退行性变,其主要原因是人们对造成神经细胞凋亡或退行性变的分子机制并不了解。于是人们就帕金森病的发病机制提出种种假说,比如多巴胺缺失、内源性MPTP毒素、钙失衡、氧化自由基、线粒体功能失调及炎症反应等,以下就帕金森病神经退行性变机制研究现状进行简要介绍。



        细胞凋亡说

        在家族遗传方面,迄今为止,已发现与帕金森病有关的多种突变基因(见表)。

        以α突触核蛋白(α-synuclein)为例,最近有研究发现,在α突触核蛋白转基因鼠的黑质中有不少多巴胺神经细胞凋亡,但在皮层却没有发现许多神经细胞凋亡。这种神经细胞凋亡或退行性变分布与帕金森病患者脑部病变的病理一致。有趣的是,α突触核蛋白转基因鼠的脑中,皮层神经细胞以及海马神经细胞释放的谷氨酸要比黑质神经细胞多得多。因此,α突触核蛋白在不同的脑区或不同的神经元可能有不同的功能。我们的研究进一步发现,α突触核蛋白首先在黑质,特别在神经元的线粒体聚积,此时,在黑质中发现有不少多巴胺神经元凋亡。

        因此我们提出神经元在帕金森病患者脑中发生退行性变可能有三种通路:第一,死亡受体及凋亡因子可通过线粒体而导致多巴胺神经元凋亡;第二,超氧化物歧化酶(SOD)可以增加氧自由基;第三,蛋白在高尔基体内调节皮质神经元凋亡。



        死亡受体说

        近年来,科学家们发现在帕金森病患者脑中肿瘤坏死因子(TNF)在黑质中显著增加,同时研究者发现,在试验猴和小鼠动物模型中也有类似的现象。实验证明,TNF对多巴胺神经元有毒性作用。那么为什么TNF对多巴胺神经元即起着营养作用,又可导致神经元死亡?

        学术界通常认为,TNF有3个与死亡有关的受体。它们是FAS、肿瘤坏死因子受体(TNFRI)和P75NGF。这3个死亡受体的共同特征就是在它们基因的N端(细胞内端)都有一个片段称之“死亡基因段”(death  domain)。一旦这个死亡基因段被激活,便会引发一系列不同的导致凋亡的信号传导通路。比如,激活TNFRI,会引发TRADD的活性,接着激发IKKs和NFkb,最后导致凋亡。而FAS则是通过激活FADD、CASPASE-8和核转录因子(NF-kb)而引起凋亡。P75NGF是通过线粒体产生过多的自由基,释放大量细胞色素C,激活凋亡引导因子Apaf-1,最后激活CASPASE-3而引起细胞的死亡。我们最近还发现,在帕金森病患者的脑中有很多TNFRI,尤其在黑质的多巴胺神经元中居多。

        为了深入研究死亡受体对神经退行性变的影响,我们利用基因工程方法在实验小鼠体内敲除TNFRI来研究其对神经元的影响。我们发现,当神经元缺乏TNFRI的情况下,TNFα不仅不能引起神经元的死亡,而且还对神经元起着营养和保护作用。相反,当我们在神经元中加入过多的TNFRI,十分微量的TNFα就能导致凋亡。实验结果进一步证明,TNFRI是TNFα引起神经元死亡的原因之一。

        那么,TNFRI又是怎样影响NF-kb的信号传导并导致神经死亡的呢?我们先用TNF刺激小鼠的TNFRI,然后将其神经元分离培养,并收集神经元的细胞浆和细胞核。我们发现正常鼠在TNF刺激后,NF-kb便从神经元的胞浆中转移到了细胞核内。而在敲除TNFRI的小鼠,TNF刺激不能引起NF-kb从神经元的胞浆到细胞核内的转移。这个实验结果提示,TNF引起的神经元死亡或退行性变是通过其信号NF-kb的胞核转移完成的。此外,我们还发现凋亡诱导因子(APAF-1)在阿尔茨海默病和帕金森病患者脑中也有显著增加。在α突触核蛋白转基因动物凋亡的神经元中积聚了大量的凋亡诱导因子。小胶质细胞产生很多氧化多巴胺导致神经元的死亡。

(责任编辑:泉水)
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