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抗中风药物综述

时间:2005-08-09 17:09来源:www.zhbpharm.com 作者:xhxing1102 阅读:

 

一、概述

中风,又称脑血管意外或脑卒中,由于脑血供障碍,脑细胞功能丧失而引起的一系列神经系统功能障碍性疾病。主要病理过程包括:由血栓形成等因素引起血流减少(即脑缺血),局部缺血性坏死(梗死),最终导致功能丧失。据世界卫生组织(WHO)统计显示,脑病患者急剧上升,已居各类疾病的前沿,几千万的家庭陷入“一个病人,一家罪人”的沉重枷锁中。'中风'即是其中之一,它是亚洲第二号杀手,每年有超过二百万人死于中风。无论世界不同地区或不同种族,脑血管意外都是死亡和致残的主要原因。我国每年新发完全性脑中风120-150万人,死亡者80-100万人,存活者中约75%致残,5年内复发率高达41%。美国每年有50万人发病,其中15万人死亡。存活者中需要医疗照顾的200余万人。目前医药市场上疗效好、副作用低的药物较少,中风的防治已成为世界性的难题。因此,抗中风药市场前景广阔。

二、国内外抗中风药物现状

中风具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点,是中老年人的多发病、常见病。缺血性中风在临床上分为超早期,为发病的6小时内;早期,为发病的6-72小时内;急性后期,为发病的72小时-1周内;恢复期,发病的一周后。不同的就诊时间,因病人的病理生理状态不同,所选择的治疗方案也不同。在缺血性中风的超早期,发病时间短,未形成脑梗死,该期的病理生理状态是脑组织缺血缺氧,但未引起组织的结构改变,仅为不同程度的功能障碍,CT上可能还看不到病灶。重要的是血管内皮细胞之间的紧密连结(血脑屏障的重要构成成份)未被破坏,若及时地恢复正常的供血,清除缺血组织内的某些有害的代谢产物,病人可能得到完全恢复。此期是缺血性中风治疗的最理想时机,选择溶栓等治疗方法,可能会收到较好的效果。在缺血性中风的早期,由于持续性缺血缺氧,可能导致神经细胞、胶质细胞和血管内皮细胞的结构改变,特别由于血脑屏障的破坏,血管内的水份进入脑组织,使缺血区的脑组织在细胞毒性水肿的基础上出现血管源性水肿。缺血中心的细胞肿胀,部分坏死,趋向形成“中心梗死区”,本期应用溶栓的效果与超早期相比,已失去了相当的治疗价值。该期治疗目的是改善周边区供应,使其恢复正常功能,中止中心梗死的进一步扩大。在缺血性中风的急性后期,由于过久的未能控制的缺血缺氧,神经细胞的变性、坏死,中心梗死区已经形成,其为一不可逆的病理改变。由于未能完全中止缺血链锁反应,梗死周边水肿可能有所加重。此期的治疗只能是通过血液稀释、抗血小板凝集,应用钙通道调节剂,清除自由基及脱水等治疗,改善水肿的脑组织,使周边组织的功能继续得到改善。此时中心梗死区已无法改善,溶栓、抗凝等治疗方法已完全失去价值。

目前,临床最常用的治疗方法为溶栓疗法。该疗法可以使血栓溶解,疏通血管,恢复血液供应,使患者得以康复。近年来美国FDA批准的十多中抗中风药大多为溶栓药和抗血栓药。但该用溶栓药物治疗最大的缺陷是它只适用于中风发生后3-6小时内,如超过3小时,溶栓后可导致脑内出血和脑水肿,反而加重病情,这些继发效应是由于再灌注损伤引起的。遗憾的是,当患者发生中风后一般在3小时内不能到达医院,另外,中风还需要CAT( computed axial tomography ) 或MRI(magneticresonance-imaging) 来排除出血性中风,由此还需要30分钟以上。因此,能接受溶栓治疗的机率只有1~2%。目前市场上常用的溶栓药替奈替普酶、尿激酶、链激酶、去纤酶、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、r-ProUK等治疗还可增加治疗后出血的可能性,由此进一步限制了急性中风患者的早期治疗。虽然某些抗血栓药,如阿斯匹林,warfarin, clopidogrel等被广泛用于预防治疗,但很明显,一个安全有效的能用于中风早期治疗的治疗方法是非常关键的。

如何防止脑组织的再灌注损伤,保护脑组织,延长溶栓治疗的时间限制又是该治疗方法的关键。一些抗氧化剂药物,激素以及特异性钙通道阻断剂均在一定程度上对脑具有保护作用,但过去的几年中,许多药物在进入III期临床后都遭到失败,其原因不是由于疗效不够就是由于安全性不够。这一结果与中风这一庞大的市场太不相称。目前市场上最常用的该类药物为尼莫地平(Nimodipine),为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂,对外周血管作用较小,对缺血性脑损伤有保护作用,尤其对缺血性脑血管痉挛作用明显,主要适用于脑血管疾患、脑血管灌注不足、脑血管痉挛等。虽然尼莫地平服用较安全、副作用较少,但对于脑血管病等仍以综合治疗为宜,脑水肿及颅内压增高者禁用。抗氧化剂常用的药物如地塞米松(或强的松)、巴比妥类、维生素E、维生素C,氯丙嗪、甘露醇和过氧化物歧化酶(SOD)等。地塞米松具有稳定细胞膜和溶酶体膜的作用,抑制花生四酸从细胞膜上释放,从而抑制自由基对脑血管壁的损害,研究中曾发现地塞米松可促进消化道出血,尤其合并新抗凝片时,消化道出血的发生率时显增高。故需慎用。其他抗氧化剂也有类似的副作用。正因为如此,世界上许多大公司正在全力开发新的抗中风新药。近年来,许多公司采取新的策略开发新的药物,其中一些代表性的药物开发现状如下表:

药物类别 药物名称 临床试验 开发公司

通道阻断剂

SNX-111

BIII-890-CL

BIIR-561-CL

SL-651708

III期临床

II期临床

II期临床

II期临床

Elan公司

Boehringer Ingelheim

Boehringer Ingelheim

日本Shinyaku/Schering AG

Anti-excitotoxic

Dexanabinol

YM-872

Remacemide

UK-315716

NPS-1506

SPD-502

II期临床

II期临床

II期临床

II期临床

I 期临床

I期临床

 

Yamanouchi

AstraZeneca

Pfizer

NPS Pharmaceuticals

Neurosearch/Shire

自由基清除剂

NXY-059

Egb-761

II期临床

II期临床

Centaur/Astra Zeneca

Beaufour-Ipsen

抗栓药

LMWH等

 

 

5-HT受体诘抗剂

BAY-x-3702

SUN-N4507

III期临床

II期临床

Bay

In Europe and the US

目前市场上用于治疗中风的药物主要还有:

氯吡格雷:新一代抗血小板药物,由法国赛诺菲圣德拉堡制药公司开发。它通过阻断ADP受体,抑制血小板聚集功能而降低心脑血管疾病的发病率。但同样有易于出血等副作用。

施捷因 (GM-1):是进口的神经病变、神经损伤修复药物,由阿根廷TRB Pharma生产,活性成分是单唾液酸四己糖神经节苷脂(英文名简称GM1),主要用于治疗中枢神经系统病变包括脑创伤、脊髓创伤、脑血管意外(脑卒中)、帕金森氏病等。但价格昂贵,注射剂100mg×1小瓶/盒,1132元。

国内常用的中药有:

心脑静片:采用熄风通络法,清心安神、降压通络、清热豁痰。主要成份为牛黄、冰片、戛枯草、钩藤、天南星、龙胆等。用于防治中风,降低血压、清心清脑,疏通经络,镇惊安神,用于中风等治疗。

中风神液:通化天马药业生产,豨莶草、甜菊糖甙等为主要成分,主治:中风所致脑血栓、脑梗塞、半身不遂、筋骨无力、腰膝酸软及高血压、高血脂、头痛、眩晕等。

消栓通络片:由天津市洪福药厂 、牡丹江回春药业股份有限公司 、广州市香雪制药股份有限公司 、广西半宙制药(集团)有限责任公司等公司生产,成分为川芎、丹参、黄芪、泽泻、三七、槐花、桂枝、郁金、木香、冰片、山楂。活血化瘀,温经通络。用于中风(脑血栓)后遗症。

华佗再造丸:由广州奇星药业公司生产,成分组成为川芎、吴茱萸、冰片等。它可选择性阻滞脑细胞及其突触体膜的钙通道,、清除受损脑组织产生的大量自由基、调节脑组织病变局部和血液中一氧化氮与内皮素的含量、可增加脑组织神经生长因子,成纤维细胞生长因子等的合成,、保护缺血时脑细胞的功能形态和细胞器的完整,减少脑细胞程序性死亡(凋亡),有助于恢复和增强脑细胞的功能。"华佗再造丸"具有保护、修复和激活脑神经细胞的作用。

中药用于治疗中风的药物大多为多味药,没有明确的作用位点,主要以活血化淤,舒筋通络等,疗效不显著,不能用于急性缺血性中风的治疗。

三、目前市场状况和前景分析

“中风”(急性脑血管病)是世界性的健康问题。在工业化国家,“中风”是主要的死亡和致残原因,给这些国家造成了沉重的经济负担。据1996年的文献估计,德国的年发病为127000/年,意大利为112000/年,英国为101000/年,西班牙为89000/年,法国为78000/年。随着人口结构老龄化,这一数目还在增加。高死亡率和病残率需要消耗大量的健康资源。在英国,中风占用国家健康支出的5%,1990年,中风存活者的平均费用为7 500英镑,其它欧洲国家更高。在瑞典,从初次发生中风到死亡的平均直接费用为79 000美元。以美国为例,平均每53秒即有一例新的中风患者,每3.3分钟就有一个中风患者死亡。1996年有600,000人患中风,其中50万是初次发病,约50%的患者因有神经障碍而收治入院。对中风患者的治疗和看护不仅仅是临床大问题,同时也是一个社会大问题。在美国,中风是引起重度残废和慢性残废的首要原因。每年用于中风的医疗,康复的费用即达到37亿美元(每例5718美元)   

我国心脑血管病发病率为世界第二,每年新发脑卒中病人120-180/10万年患病率250/10万,死亡率122.4/10万,为城乡居民各类死因第二位,存活者中约四分之三有不同程度的劳动能力丧失,其中重度致残者约占40%以上。在北方的一些城市,脑血管病年患病率高达1000/10万,居各类死因的第一位。脑血管病每年药费支出在118亿人民币以上。约2/3的脑血管病患者首次发病在60岁以上,据全国14省市流行病学统计,脑血管病的发病率、患病率及死亡率在老年前期分别为226.8/10万、782.0/10万、70.4/10万,而在老年期则分别为987.4/10万、2210.3/10万、422.3/10万能胶。显然,脑血管病对60岁以上老人的健康构成极大威胁。随着世界人口老化趋势,我国老龄化发展速度很快,1993年我国60岁以上老年人已达9700万,老年人口总数居世界第一,预计到本世纪末将达1.3亿,占总人口的10%以上,到2045年达到高峰,平均每4个人中就有一位老年人。因此,不难看出,一个日益庞大的老年人群将伴随而至一个日益严峻的脑血管病的挑战。它严重影响着老年人口的健康状况、生活质量,同时也给我们尚不富裕的国家和人民、有限的健康资源带来沉重的负担。(责任编辑:泉水)

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