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 综述:癌症的靶向治疗 (2)

时间:2005-08-12 15:06来源:科学时报 作者:bioguider 点击: 605次

有位教授在题为“癌症的基因治疗用非病毒性载体研究进展”的专题报告中指出,由于病毒载体存在缺陷,所以应该推广研究非病毒载体。非病毒载体的设计应该依循更有效地复合DNA并且促进DNA高效导入癌细胞,能使DNA适时离开内吞小体,避免进入溶酶体,一旦载体完成输送任务后,能与DNA分离,不会产生毒副作用等等原则而进行设计。

RNA干扰技术

RNAi曾几度被评为世界科技热点新闻,RNAi技术可以非常高效地特异性抑制目的基因,这对于靶向治疗非常重要。选用小干扰RNA(siRNA)相比其它抑制剂能更有效地抑制肿瘤新生血管的生成,这一点在许多动物疾病模型上(包括神经胶质瘤、结肠直肠癌移植模型)都得到了证实。如果能把RNA干扰技术和抗体治疗结合运用,或是联合两个甚至多个小干扰RNA共同针对同一目的基因的不同位点都将在抑制肿瘤血管生成上取得突破性进展。

“基于RNA干扰的肿瘤靶向治疗”的专题报告指出,用RNAi技术可以根据不同病情,设计个体化治疗方案。针对细胞信号转导、细胞凋亡、细胞周期调控分子中的不同位点而设计的小干扰RNA均能对肿瘤细胞有明显的生长抑制作用。

抗体治疗

抗体是目前靶标最明确的特异靶向药物,已经拥有巨大的市场,被FDA批准上市的8个用于肿瘤治疗的靶向抗体均是全长抗体。但抗体有不易进入实体瘤的困难,且目前全长抗体的生产要用10-15吨反应罐,而且用量需数百毫克一次,故价格极贵,一般人用不起。钱其军教授提出的“全长抗体基因治疗肿瘤”的方案,一个腺病毒载体即可代替10-15吨反应罐,在鼠身上已取得成功,如在人身上也能成功将是抗体生产中的一场重大革命。会议虽然对此提出了一些质疑,但无疑这是一个值得深入研究的领域。

在人类蛋白质抗体资源库的构建方面,目前全球单克隆抗体已多于100,000种,工程抗体多于1,000种,诊断和治疗用抗体约500种,正在进行临床的抗体有100余种。人类蛋白组抗体计划要求五年内要制备针对80%的人类蛋白质抗体(至少确定一个表位),十年内要制备所有人类蛋白质的抗体(至少确定两个表位),这就需要发展大规模高通量抗体制备技术。目前主要有三种高通量抗体制备技术:即杂交瘤技术,工程抗体和人记忆B细胞分选技术。截至2004年,美国FDA已经批准了22个治疗型抗体药物上市,与此同时,我国也已有8个抗体药物批准上市。临床治疗数据显示,32%的肿瘤患者是使用抗体治愈的。随着抗体制备技术的完美,抗体药物的大规模生产和应用将会把生物制药产业推向新高潮。

肿瘤干细胞、肿瘤基质细胞及可能靶标

干细胞包括胚胎干细胞、造血干细胞、神经干细胞等。在这方面已有多年研究经验并取得了一系列成果。目前已在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中证实存在肿瘤干细胞,它只占肿瘤细胞的0.01%,对放、化疗不敏感,为肿瘤复发的主要原因,即使99.99%的肿瘤细胞已被消灭,但这0.01%的细胞却成为肿瘤复发的根本原因。与会的许多学者认为,肿瘤组织具有较强异质性,其中存在一群增殖及复制能力比较强的细胞,这群细胞被称为肿瘤干细胞或side  population细胞(SP细胞)。上海交通大学的韩伟教授在“肿瘤干细胞——肿瘤靶向治疗新方向”的专题报告中,基于肿瘤干细胞的概念,还提出了建立于肿瘤干细胞、肿瘤细胞、肿瘤微环境干细胞和微环境细胞之间的肿瘤干细胞生物稳定性假说。但是也有学者认为这种增殖及复制能力较强的细胞只是一种功能性概念,肿瘤干细胞是否广泛存在于各种实体瘤仍有争议。

“肿瘤基质细胞——癌症治疗的新靶标”的专题报告中介绍了Paget提出的“种子—土壤”学说,认为肿瘤转移是“种子”(癌细胞)在适宜的“土壤”(基质环境)中生长发展的结果。以巨噬细胞为例,说明基质的异常在肿瘤的发生和进展过程中起着十分重要的作用,“重建”正常的基质可以抑制癌细胞生长并逆转其恶性程度,基质有望成为肿瘤治疗的潜在靶标。

小分子靶向药物

对于小分子药物靶点治疗中的特异性(specific)和非特异性(nonspecific)还有待研究。刘新垣院士建议,可以将nonspecific理解为“泛”特异靶向性,尽管小分子药物靶标非常专一,但专一是否为最佳还有待商榷,而且小分子药物可能还存在其它尚未认识的作用机制,这也有可能导致小分子药物的“泛靶向性”成为肿瘤治疗中的最佳选择之一。许多学者认为,对于某些特异性部位,如脑,小分子药物或许是一个重要选择,因为大分子药物可能由于血脑屏障而进不到这些部位。

纳米材料及纳米技术

纳米粒由于在体内具有长循环、隐形和主体稳定等特点,已被证明是抗肿瘤药物的良好载体。纳米粒能有效地减少被人体网状内皮系统巨噬细胞吞噬;可以通过毛细血管及血脑屏障并被细胞组织吸收;可以控制药物在靶向部位的释放、减少药物用量、增强疗效并降低毒性;能避免药物活性丧失,有利于药物的贮藏和运输。根据磁性纳米粒子的基本原理,磁性靶向定位治疗是近几十年来迅速发展起来的癌症治疗手段,可以减轻药物对正常组织的毒副作用并加强药效。该方法有望逐步代替全身化疗,成为一种高效的、安全可靠的癌症治疗手段。

肿瘤的靶向一般可分为被动靶向和主动靶向。一些具有特定尺寸的纳米材料在人体有关脏器中的分布呈现明显的被动靶向特点,同时,利用分子组装结合特点的分子靶点可形成一定的主动靶向。部分学者还介绍到将磁性纳米材料与抗体相结合,一方面通过磁场将药物载体“宏观”地靶向到器官中去,当撤去磁性后,依靠抗体实现“微观”靶向。通过双重靶向,实现针对肿瘤的严格靶向治疗。

(责任编辑:泉水)
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