吴晓晖：掀起基因“速解”热潮

        最近，中国上海复旦大学的学者们为“哺乳类基因研究”另辟蹊径。

　　今年7月，他们成功地把“PB转座因子”运用于哺乳动物基因功能研究，受到全球科学家的密切关注。

　　7月21日，国际顶级生命科学杂志《细胞》在线发表了复旦研究组所取得的成果，并于8月12日在封面刊载了这一成果。

　　《细胞》杂志审稿人这样评价他们的工作：新方法简便高效，提供了大规模研究小鼠等哺乳动物基因功能的解决方案。并称，复旦研究组这项工作“是里程碑式的发现，将可能在世界范围内改变小鼠遗传学研究，并有用于人类基因治疗的前景”。

　　吴晓晖博士恰是他们中年轻的一员。

　　在文章发表后的几天里，吴晓晖和他的伙伴们就收到了来自世界数十个知名科研机构、实验室的E-MAIL，向他们问津实验方法、索求实验试剂……

　　兴趣让他开拓创新

　　自上个世纪初，美国生物遗传学家摩尔根创立了“基因的染色体学说”，此后百年间，全世界的生物科学家前赴后继，试图破解生命的奥秘———“翻译”基因“天书”。

　　然而，时至今日，人类对基因，特别是高等哺乳动物基因功能依旧知之甚少。随着生物技术的日新月异，科学家们建立了果蝇、小鼠等多种生物研究模式系统、尝试着各种试验方法，但收效甚微。目前人类对哺乳动物基因功能的认知，仅仅停留在总量的十分之一的水平上。

　　而恰恰是吴晓晖和他的伙伴们，仅用了6年的时间，便神奇般地找到了一把开启“哺乳动物基因功能研究”宝库的金钥匙。

　　1999年以前，吴晓晖还一直从事果蝇发育遗传学的研究，从1999年开始，吴晓晖和他的伙伴们才开始着手进行哺乳动物基因功能分析。“6年以前，我们一直做基于果蝇的生物遗传学研究，果蝇研究可以为人类基因功能研究提供分子水平的有力证据，但那还不充分。从科学的角度讲，小鼠百分之九十九的基因组序列与人类类似，研究小鼠基因功能可以为解读人类基因功能提供更为直接的证据。”

　　“那时，我们想为什么不能尝试一下像研究果蝇那样研究小鼠。”一个崭新研究方向所制造出来的神奇魅力深深地吸引了吴晓晖，也就是从1999年开始，吴晓晖和他的伙伴们开始在实验室里养起了小白鼠……

　　从果蝇到小鼠，吴晓晖“心理需求”逐渐得到了满足。“从我个人讲，我做这些东西，也许以后他会服务于人类，但我现在做这方面的研究，一大部分原因都是出自我的兴趣，满足我的好奇心。”

　　兴趣让他坚持不懈

　　当今世界，生命科学家们研究小鼠等哺乳动物基因功能的思路主要有两种：基因剔除与基因随机诱变。采用基因剔除法，可以清晰地知道被剔除的基因，但操作技术复杂、试验费用庞大；基因随机诱变，以前主要采用化学诱变的方法，即给哺乳动物食用化学药品，诱发动物基因突变。但是寻找突变基因的工作非常困难。

　　“以前，在小鼠里面进行基因随机诱变，主要采用化学诱变的方法，往往是看到了小鼠身体性状发生变化，但却不能很快分辨出是哪个基因突变了。而基因剔除操作复杂，费用巨大，在全基因组范围内作基因剔除，需要几十亿美元。所以，我们意识到，需要一种比较迅速经济的方法，能够有效地大规模做全基因组范围的基因诱变和突变基因定位，进行高效的基因功能研究。”

　　寻找基因诱变新方法伊始，因为缺少经验，吴晓晖和他的伙伴曾经尝试了一些前人的实验。一开始，他们用反转录病毒随机插入到小鼠的细胞中，希望能够得到大量的突变基因，但是他们很快了解到，反转录病毒偏好重复插入到基因序列的某些热点区域，不能很快得到大量的突变基因，另外，反转录病毒需要在体外用培养细胞的方法，制备大量的病毒，过程比较麻烦，不能提高效率。

　　最终，采用反转录病毒基因诱变的试验宣告失败……

　　“转座因子”是很多生物宝贵的遗传分析工具，一旦被随机插入生物基因序列，将会促使生物体内基因产生突变。而后通过简单的实验室方法，科学家可以迅速地得到突变基因序列。“用转座因子作为基因诱变的‘子弹’，去‘射击’生物基因序列这个‘靶子’，也许是一个不错的主意。”由此，吴晓晖和他的伙伴们又把目光投向了“转座因子”。

　　目前，科学家们已经从多种生物体细胞中发现了近千种转座因子，但大多数的转座因子在进化中逐渐失去了活性，从中筛选有效的又谈何容易。

　　当这个实验思路确定下来，吴晓晖和他的伙伴们马上想到他们熟悉的果蝇，他们采用了一种从果蝇中克隆出来的“P转座因子”，这种转座因子在果蝇中具有很高的活性。然而不幸的是，由于“P转座因子”对宿主细胞具有很强的依赖性，当他离开果蝇细胞就丧失了活性。

　　最终，采用P转座因子来进行基因诱变的实验也宣告失败……

　　这样下来，同在插入诱变的实验思路框架下，采用两种其他方法去基因诱变的实验都没有取得实质性的进展。这时，已经是经历了无数次试验了。“如果没有兴趣，我们做实验如果只是按照老板或是谁的要求去完成，我想到这个时候就会很烦，不会再这里进展下去了，而我们却恰恰相反。这一方面，来自于我们所和学校的宽松的科研环境，另一方面，也来自于我们对生物学发自内心的兴趣。”

　　兴趣让他终获成功

　　2003年，人类基因组序列图由美、英、日、法、德和中国科学家共同绘制完成。由此，“人类基因组计划”的所有目标全部实现：科学家发现人类基因数目约为3.4万至3.5万个，并把它们每个都单独“描述”出来。

　　历时13年的“人类基因组计划”为人类基因功能研究奠定了基础。而与此同时，全世界的生物科学家们，也正在致力于解读逐一被“描绘”出来基因的功能，做着不懈努力。

　　2002年初秋，中国上海复旦大学发育生物学研究所所长许田博士从美国归来，这一天，他把“PB转座因子”带回了实验室。   (责任编辑：泉水)

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