重组细胞因子类药物研究的新进展

      细胞因子（cytokine）是由免疫细胞及相关细胞产生的一类调节细胞功能的高活性、多功能的多肽分子，不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性的细胞产物。细胞因子通常由淋巴细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等相关细胞产生，按其功能及与免疫学的关系可分为：⑴具有抗病毒活性的细胞因子，如干扰素（interferon，IFN）；⑵具有免疫调节活性的细胞因子，包括白细胞介素（interleukin，IL）类的IL  2、IL  4、IL  5、IL  7、IL  9、IL  10和IL  12，以及β型转化生长因子（transforming  growth  factor  β，TGF  β）；⑶具有炎症介导活性的细胞因子，包括以肿瘤坏死因子（tumor  necrosis  factor，TNF）及IL  1、IL  6和IL  8为代表的结构相似的小分子趋化因子；⑷具有造血生长活性的细胞因子，包括IL  3、IL  11、集落刺激因子（colony-stimulating  factor，CSF）、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、干细胞因子（stem  cell  factor，SCF）和白血病抑制因子（leukemia  inhibitory  factor，LIF）等。

      重组细胞因子是利用基因工程技术生产的细胞因子产品，作为药物用于治疗肿瘤、感染、造血障碍等，可收到良好的疗效。近十多年来，重组细胞因子类药物的研制有较快发展，相关的新药陆续上市。本文重点介绍各类药物的研究进展、不同表达系统的表达水平和基因来源情况，以及各类重组细胞因子的基本特点和适应症。

      国内外研究动态和市场现状

      目前国内市场上主要的国产重组细胞因子类药物包括乙肝疫苗、IFN、IL  2、G-CSF、重组链激酶（recombinant  streptokinase,  rSK）、重组表皮生长因子（recombinant  endothelial  growth  factor，rEGF）等15种基因工程药物。组织溶纤原激活剂（tissue  plasminogen  activator，T-PA）、IL  3、重组人胰岛素、尿激酶等十几种多肽药物正处于临床Ⅱ期试验阶段，单克隆抗体的研制已从实验阶段进入临床阶段。正在开发研究中的项目包括采用新的高效表达系统生产重组凝乳酶等40多种基因工程新药。

      在欧美市场上，对现有重组药物进行分子改造而开发的某些第二代基因药物已经上市，如重组新钠素、胞内多肽等。另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、反义核酸，以及基因治疗、新的抗原制备技术、转基因动物生产等，均取得了实质性的进展。国外生物医药的目前发展动向，主要反映在以下几方面。

      与血管发生有关的细胞因子

      肿瘤血管生长因子（tumor  angiogenesis  factors，TAF）包括研究较多的血管内皮生长因子（vascular  endothelial  growth  factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast  growth  factor，FGF）、血小板源生长因子（platelet-derived  growth  factor，PDGF）等，它们促进肿瘤新生微血管的生长。临床研究表明，阻断VEGF受体2（VEGFR  2）和PDGF受体β（PDGFR  β）等，可达到通过抗血管生成来治疗肿瘤的目的。1998年，美国科研人员发现两种用于治疗癌症的血管发生抑制因子（即抗血管生长因子）和内皮抑制素，以及一种抗血管生长蛋白，即血管抑制素（vasculostatin），都有较好的疗效。另外，VEGF、FGF和血管生长素（angiopoietin）等能够通过刺激动脉内壁的内皮细胞生长来促进形成新的血管，从而对冠状动脉疾病和局部缺血产生治疗作用。

      药物基因组学

      药物基因组学利用从基因组学和生物信息学研究中获得的有关病人和疾病的详细知识，以某种疾病的特定患病人群为对象，有针对性地设计开发药物和选择诊断方法，使治疗更加安全有效。采取这种策略时，可针对一种疾病的不同亚型，用重组技术生产同一种药物的一系列变构体，让医生根据不同的病人选用该药的相应变构体。此项技术便于根据病人特点定制新药，对适应症有的放矢，因而能提高药物的功效，降低其副作用，减少临床试验的病人数及费用。但大多数这类药物因针对性强而缩小了适应症的范围，可能造成市场规模狭窄；遗传学检查带来的隐私权问题也有待解决。

      蛋白质工程药物

      点突变技术、融合蛋白技术、DNA重组、定向基因插入及基因打靶等技术，使蛋白质工程药物的新品种迅速增加。第二代新的重组药物目前已取代一级结构与天然产物相同的第一代多肽药物；其特点是可以提高重组蛋白质的活性，改善制品的稳定性，提高生物利用度，延长在体内的半衰期，降低制品的免疫原性等。然而蛋白质工程产品也有潜在的缺点，例如可能因结构与天然蛋白质不同而增加免疫原性，以致降低生物活性和治疗价值，或改变药效学和药物动力学的性质。这些对今后的研究开发提出了挑战。

      表达系统的选择

      迄今已上市的生物技术药物重组产品，多数是在大肠杆菌表达系统中生产的，其次是CHO细胞、幼仓鼠细胞和酿酒酵母菌。正在被进一步改进的重组表达系统有真菌、昆虫细胞、转基因植物和转基因动物。转基因动物作为新的表达体系，能更便宜地生产复杂产品，所以令人关注。有三家公司的产品已进入临床试验阶段，包括α1抗胰蛋白酶、α葡萄糖苷酶和抗凝血酶Ⅲ。同时有20多种药物正试图用转基因山羊、绵羊或牛等进行表达。把克隆动物用于生产生物技术药物也颇具发展潜力，例如用带有人Ⅸ凝血因子基因的克隆羊来生产制备Ⅸ凝血因子。 (责任编辑：泉水)

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