帕金森病治疗药物研究进展

    [关键词]  左旋多巴多巴胺受体非麦角类 COMT MAO-B 抗胆碱能抑制剂

    帕金森病(PD)是一种中枢神经系统退变性疾病，早期症状为震颤、活动困难。在中老年人群中具有较高的发病率和致残率。从1817年英国学者James  Parkinson首次对PD进行描述至今近两个世纪中，人口老龄化现象不断加剧，PD的治疗也越来越受到人们的关注。新的抗PD药物不断应用于临床，为神经科医生制定更合理的治疗方案提供了新的选择。其中主要有以下几种：

    一、左旋多巴制剂

    左旋多巴(L-Dopa)是多巴胺(DA)药物合成前体，在脑内转化成DA发挥替代治疗作用，可改善PD病人少动、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等症状。L-Dopa自从20世纪60年代问世后，直到目前仍然是治疗PD最有效的药物之一。临床使用上多采用左旋多巴复方制剂，由L-Dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DDC-1)组合制剂。剂型有标准片、控释片、水溶片三种。复方制剂优点在于通过DDC-1的作用减少L-Dopa在外周系统的转化，从而提高同等剂量下丘脑内L-Dopa浓度及其利用率，显著地提高其临床效用，并减轻L-Dopa在外周转化为DA所产生的副作用。目前，对大多数病人每日使用标准片(如美多巴、息宁)的剂量在300～450mg之间，就可有效地控制PD症状。标准片宜在餐前服用，以提高生物利用度，且服药时间应相对固定以稳定症状。控释片(如息宁控释片)可延长药物在体内维持有效浓度的时间，稳定血药浓度，减少“峰-谷”现象，从而避免对DA受体(DR)的“脉冲样”刺激。控释片运用于早期病人，对延缓L-Dopa治疗相关的运动并发症有一定价值，对后期病人的症状波动和运动障碍有改善作用。但控释片起效慢，生物利用度只有标准片的70%，因而在使用时需要增强剂量，这可能会抵消其延缓“L-Dopa衰竭”发生的作用。水溶片(如弥散型美多巴)可溶于水中服用，吸收迅速、起效快，适用于吞咽困难、清晨肌张力障碍及“开”期延迟的病人。

    L-Dopa的不良反应主要有消化道反应、心血管反应、神经精神症状等。标准片可采取在饭后1小时后服药来改善，控释片与水溶片则需减少剂量或合并使用相关药物进行防治。

    二、多巴胺受体(DR)激动剂

    能直接作用于DR，其疗效不易受到黑质DA能神经元进行性丢失的影响。虽然DR激动剂在疗效及耐受性方面不及L-Dopa，但是症状波动和运动障碍的发生率则明显低于L-Dopa，因而临床应用较为普遍。DR激动剂有麦角类衍生物和非麦角类而生物两类。其中，麦角类衍生物有溴隐亭、培高利特、麦角乙脲等。溴隐亭具有D₂DR激动作用和弱D₁DR拮抗作用，作用时间约3～4h；培高利特兼有D₁和D₂DR激动作用，作用时间4～6h；麦角乙脲主要作用于D₂DR，作用时间2～3h，水溶性，可注射给药。三者对震颤、强直、少动等症状都有效。培高利特、溴隐亭常用于早期PD病人的治疗，或晚期病人在L-Dopa治疗同时的追加治疗。麦角乙脲因副作用较多，现较少应用。

    非麦角类衍生物是目前研究的热点，有Pramipexole、Ropinirole、Cabergoline等。Pramipexole对D₂受体家族具有高度选择性，口服吸收快，血药浓度2h达到峰值，生物利用率可达90%。研究表明该药在中枢具有抗氧化作用，可以减少氧化应激对黑质DA能神经元的损害，因而可以用于疾病早期的神经保护性治疗，与L-Dopa相比，可以明显降低后期病人运动并发症的发生率。用于后期病人在L-Dopa治疗以外的追加治疗，分别有47%和72%的病人可以减少L-Dopa用量40%和20%，并明显改善此类病人的症状波动或其他后期并发症。Praminexole为选择性D₂DR激动剂，其口服制剂可以被迅速吸收，生物利用率达50%，半衰期6h。在改善UPDRS方面明显优于溴隐亭，可减少后期PD病人L-Dopa用量20%，并明显降低后期并发症的发生率。Cabergoline为长效D₂DR激动剂，半衰期达70h，每日只需口服1次。

    由于须防与改善PD后期运动并发症主要有两种治疗方案：使用长效DR激动剂以达到持续性DR刺激和使用选择性D₂DR激动剂，所以上述非麦角尖DR激动剂有着广阔的应用前景。然而DR激动剂短期副作用与L-Dopa相似，且总体发生率较高，尤其是在立性低血压和精神症状较L-Dopa更常见。故用药初期应从小剂量开始，逐渐增加到有效剂量，加用外周DR阻断剂鸣丁啉将有助于减轻副作用。

    三、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT)

    COMT(如托卡明、安托卡明)通过抑制L-Dopa的外周代谢，延长其半衰期，稳定DA的血药浓度，缓和“峰-谷”差别，而提高其脑内利用度，从而增强L-Dopa疗效。另外还可缓和“脉冲样”DR刺激，预防及逆转“开-关”现象和运动障碍。托卡明因引起明显腹泻和肝损害，欧洲国家已禁用；安托卡明可用于后期伴有运动并发症的病人作为L-Dopa的追加治疗，并可减少L-Dopa的用量。值得注意的是：(1)这两种药物均会引起尿液颜色加深，但并非肝、肾损害或其它副作用所致。(2)当此类药物与L-Dopa合用出现多动症时，应减少L-Dopa剂量。

    四、B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-B)

    MAO-B(如司立特林)在体内外及动物实验中约证明其具有抗氧化和抗凋亡作用，因而被认为可能具有神经保护作用。该药单用或联合L-Dopa应用，与单用L-Dopa比较，可以明显降低病死率，显著延缓病情的发展。与非麦角类DR激动剂会用小于65岁的早期PD病人，也有助延缓病情发展。司立特林有精神兴奋作用，可导致失眠，故不宜晚间用药；与L-Dopa合用会增加其副作用，如恶心、低血压、幻觉等。

    五、抗胆碱能抑制剂(如安坦、苯扎托品、丙环定等)

    该类药物主要通过改善纹状体DA和乙酰胆碱(Ach)两大递质系统的相对平衡而发挥治疗作用。对震颤效果较好，对少动等作用轻微。该类药物之间差别甚小，以安坦较为常用，尤其适用没有智力损害以震颤为主的年轻病人。副作用有口干、尿潴留、便秘、视物模糊，严重者可引起精神症状及智能损害。

    此外，对绝经后妇女使用小剂量雌醇、对早期甚至可疑PD病人使用廉价的维生素E，均有一定的辅助治疗作用。

(责任编辑：泉水)

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