SUMO化修饰与细胞的生物钟

        无情的钟声让我们当中的一部分人不断地与时间赛跑，以保持自己的有效时间超过别人，但是，在细胞水平上，它们的生物钟（circadian  clock）却是被精确地控制着。调节性反馈环（regulatory  feedback  loop）通过调控一些生物钟蛋白使细胞保持着生理节律。现在，Paolo  Sassone-Corsi和同事们表明一个调控生物钟的核心蛋白-BMAL1，似乎是通过SUMO修饰来实现其功能的（小分子类泛素修饰蛋白；small  ubiquitin-like  modifier；见下面备注）。

        BMAL1（脑和肌肉组织芳香羟受体核转运蛋白的类似蛋白-1；brain  and  muscle  aryl  hydrocarbon  receptor  nuclear  transporter  [ARNT]  like  protein-1）和CLOCK分子一同结合称为E-box的调节性DNA序列，来调控参与生物钟机制的基因的表达，如PER1（周期同系物-1；period  homologue-1）。BMAL1蛋白当中有好些赖氨酸残基非常保守，不仅在相同的蛋白家族中保守，而且还具有跨种的保守性。电脑模拟分析发现这些残基与用于SUMO化（sumoylation；共价结合SUMO分子称为sumoylation）的共有基序（consensus  motif）非常吻合。Paolo  Sassone-Corsi和同事们发现在COS1细胞中，BMAL1被成功地SUMO化，通过定点诱变（site-directed  mutagenesis）发现K259是体内SUMO化的主要位点。

        在肝脏组织中加入SUMO蛋白酶的抑制剂，以稳定SUMO化的蛋白质。研究者检测了SUMO化的BMAL1蛋白，发现该蛋白的量的变化具有周期性。磷酸化的BMAL1与SUMO化的BMAL1同时增加，而且与生物钟基因（如PER1）的诱导保持一致。

        尽管已经知道CLOCK是调控BMAL1磷酸化的，作者发现它同时还调控着BMAL1的SUMO化过程。但是BMAL1的SUMO化过程究竟有什么生物学功能？与野生型BMAL1相比，突变的BMAL1（K259R）的量并不具有周期性的振荡形式。另外，BMAL1（K259R）的量是野生型的两倍，所以该蛋白的降解似乎有着非常重要的生物学功能。

        Bmal1-/-小鼠（Bmal1基因被彻底敲除）的胚胎成纤维细胞的E-box控制的基因的振荡形式（Dbp）被改变了。BMAL1的病毒表达载体可以拯救该基因的周期性振荡，但是如果是BMAL1(K259R)，则产生了更短的Dbp节律性。

        由此看来，SUMO化在BMAL1的周期性表达和功能中具有重要作用，该文反映出了一个生物钟调节的重要特征。作者在文章中也提出今后的研究应该侧重于识别SUMO通路中的各个元素，因为它们当中有些可能是选择性为生物钟调控服务的。

        备注：

        SUMO：Small  ubiquitin-like  modifier，是泛素(ubiquitin)类多肽链超家族的重要成员之一。  泛素类多肽链可共价结合细胞内靶蛋白，并改变它们的功能、胞内定位、和/或半衰期。

        编者注:摘译自  ORIGINAL  RESEARCH  PAPER

        Cardone,  L.  et  al.  Circadian  clock  control  by  SUMOylation  of  BMAL1.  Science  18  Aug  2005  (10.1126/science.1110689) (责任编辑：泉水)

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