从乳腺癌分子分型诊治乳腺癌

北京大学第一医院外科     王东民

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    2005年ASCO会议全方位展示了肿瘤分子靶向治疗的理念与成果,为我们更进一步从分子水平认识肿瘤提供了帮助。我们能否在分子水平对肿瘤进行新的分期与治疗?它的意义如何?本文就此问题讨论如下。

    　 过去的病理学医师是以组织形态、免疫组织化学染色或单一基因的不同表现对肿瘤作出诊断。组织病理学上看起来一样的乳腺癌,其自然发展史、生物学行为以及对治疗的反应和预后等都会有所不同。近年来,随着分子生物学技术与临床的结合日趋紧密,人们进一步揭开了肿瘤的神秘面纱。应用DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测方法来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应,取得一定突破。当然还存在诸如检测方法的可重复性(假阴性率高达60%~80%)、肿瘤标本的取材标准、统计学分析以及检测结果核查的标准化等问题。Ntzani和Ioannides在总结1995年到2003年4月MEDLINE共84篇关于此类技术的论文后发现,只有30篇涉及临床结果,他们提出,DNA微阵列技术还需大规模前瞻性临床试验证实,同时应与现有的一些已知预测因子联合进行比较,最后作出谨慎的审核与决定。

     传统的肿瘤解剖分期(包括肿瘤大小、淋巴结转移数目)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估,是临床上较成熟的风险评估指标。而肿瘤的生物学指标(包括组织学分级、ER、PR、HER-2、增殖指标等)不仅能够判断肿瘤的预后,还能够预测肿瘤对治疗的反应,并为肿瘤的个体化治疗提供依据。其价值已经超过了解剖分期,是目前临床研究的方向与重点。

     根据对乳腺癌基因组测定和临床资料的回顾性分析,按照乳腺癌的生物学特性,可以将乳腺癌划分为4类:Luminal A(ER+或PR+,HER-2-) 、Luminal B(ER+或PR+,HER-2+)、HER-2+(ER-/PR-/HER-2+)和Basal-like(ER-/PR-/HER-2-)。

     ER+肿瘤(Luminal A、Luminal B):

     一项对13500多例乳腺癌患者的调查显示,ER+者约占乳腺癌患者的75%。年龄小于50岁者的ER阳性率略低于50岁以上者。ER+乳腺癌虽然也存在肿瘤的异质性,但几乎都具有雌激素诱导的增殖效应,属于内分泌治疗的敏感肿瘤。在一定意义上讲,ER+与ER-是两个分子水平上存在较大差异的肿瘤,因此其预后与治疗结果的差异也较为显著。ER+者,常常PR、pS2、Bcl-2也呈阳性;而ER-者与HER-2+、组织学分级差、Ki67增殖和表皮生长因子受体阳性等密切相关。

     CALGB 8541,9344,9741试验结果的综合比较分析显示,化疗对ER-乳腺癌的疗效较ER+者显著。ER+者对他莫昔芬治疗敏感,且随ER表达水平的增加,疗效也增加。进一步分层分析显示,他莫昔芬对ER+/PR+者的疗效优于ER+/PR-者。改用阿那曲唑,两组治疗的差异更显著(ATAC试验)。多数临床资料表明,ER+/PR+/HER-2+乳腺癌对他莫西芬的反应率下降,但并非完全耐药,改用阿那曲唑可提高疗效。

     HER-2+(ER-/PR-/HER-2+)肿瘤:

     回顾性临床资料分析表明,HER-2+乳腺癌患者较HER-2-者的无病生存率和总生存率显著降低。基础研究也表明,HER-2异常导致乳腺癌危险增加的因素包括:HER-2基因突变、HER-2磷酸化状态,以及其他信号因子(Src、PTEN、Akt等)及传导通路(ER、NFκB、血管生成等)异常。

     曲妥珠单抗是针对HER-2过表达乳腺癌的靶向治疗药物,单药有效率仅为15%~24%。曲妥珠单抗的耐药性问题也较为常见,Ki67、pAKT高表达常常与其耐药性有关。而PTEN低表达者对紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗的反应率仅为11.1%,高表达者为65.8%。由此可见,HER-2+乳腺癌也存在分子水平的异质性。

     Basal-like(ER-/PR-/HER-2-)肿瘤:

     Basal-like乳腺癌的特征包括:①基底上皮分子标志物高表达(CK5/6或17,HER-1);②ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达;③指ER-/PR-/HER-2-(三阴性)或ER-/PR-/HER-2-伴CK5/6或HER-1+乳腺癌。Basal-like乳腺癌多见于绝经前非裔美国妇女,约占40%。该类型乳腺癌组织学分级较差,且多伴p53突变。治疗上只可选择化疗,虽然该类型肿瘤对于化疗具有较高的总反应率和病理缓解率,但其在4种类型的乳腺癌中预后最差。

     综上所述,乳腺癌在分子水平上的分型,对于指导我们预测乳腺癌风险和选择治疗方法提供了重要依据,反映了近年来乳腺癌研究的最新成果。相信在不远的将来,将会成为我们诊治乳腺癌的重要依据。