靶向给药载体研究如火如荼

　　使一个有效的药物发挥其最大的效果并使其毒副作用减少到最小程度，往往取决于其准确的靶向定位和在此基础上的作用时间的延长。这是多年来研究人员把大量的精力投入到提高药物靶向性研究的主要原因。近年来，有关药物向中枢神经、肾脏、肿瘤等部位靶向传释的研究取得了一些新的进展，发现了多种新型药物载体和传释材料。在此次论坛上，国内外专家对此作了阐述。

　　胶体助力中枢神经靶向给药

　　法国Angers大学靶向工程课题组的J.P.Benoit教授的报告题为"脑内药物递送，胶体能带来什么"。据他介绍，多种脑内药物的递送系统（包括灌注泵、植入型制剂、胶体载体及具有药理活性的微载体和细胞）目前已经成为研究热点。其中植入型制剂虽能实现部位特异性，但有侵袭性和破坏性，而采用胶体递送系统能实现中枢神经系统的靶向给药。但是，他同时指出，目前的胶体载体虽能转运药物至脑组织，但仍缺乏特异性，还需要设计更多、更巧妙地转运药物通过BBB（血脑屏障）并和某一部位特异性结合的递送系统。

　　肿瘤靶向给药研究成热点

　　美国太平洋大学药物与生化系主任李霄凌教授介绍了"靶向整合素的药物递送系统"，阐述了一种主动靶向药物递送系统的研发思路，包括靶点的确定、载体的设计合成与表征，以及递送系统的活性与毒性。据他介绍，研究表明，混合胶束整合素靶向递送系统对于肿瘤靶向来说是一种非常有发展前景的药物载体。

　　来自明尼苏达州大学药学院的Timo鄄thyWiedmann教授的报告内容主要涉及5-氟尿嘧啶脂质包被聚合物纳米粒吸入剂的处置和分布。脂质包被纳米粒是一种吸入缓释系统，其释放依赖于系统的多分散性。在他们开展的研究中，这种吸入递送系统通过超声喷雾/逆流干燥工艺制得，研究人员采用微透析技术有效地测定微载体中药物的释放。结果表明，5-氟尿嘧啶脂质包被聚合物纳米粒的靶向性较高，作用时间较长。

　　据浙江大学药物研究所的高建青介绍，他们与日本学者合作，通过对靶向肿瘤的高分子修饰的病毒基因载体的构建和评价研究首次证明，将聚乙二醇（PEG）修饰的腺病毒静脉注射入荷瘤动物体内后，能够显著促进其肿瘤部位的离子聚集和基因表达，而在肝脏的表达较低（表明有效地降低药物的毒副作用）。研究还发现，相关指标与PEG修饰率有密切关系。研究人员认为，PEG修饰的腺病毒载体将会在肿瘤的基因治疗中发挥更大的价值。

　　曾经在r＆dHoffmann-laroche有限公司担任研发部主任的PascalBailon教授作了"PEG修饰的生物药剂学"的报告，阐述了有关现代PEG化的观点和PEG化技术。他指出，运用现代PEG化概念设计和研发强效长效蛋白制剂是绝对必需的。另外，他还介绍了有关PEG结合物制剂、大分子递送技术及系统和PEG生物药物产品开发现状。

　　肾脏靶向给药一枝独秀

　　据四川大学华西药学院的张志荣教授介绍，肾脏靶向给药的策略包括生物力学给药策略、前体药物策略、大分子载体策略以及其他策略。结合自己的研究，他重点对后三者进行了阐述。

　　前体药物给药策略有两种：靶点特异性转运和靶点特异性活化。前者是指具有导向装置的前体药物将药物输送到靶位，后者是指前体药物可能全身分布，但只在靶点活化。烷基糖甙途径、γ-谷氨酰基前药途径和叶酸前药途径都是目前肾靶向研究的方向。他们对糖+烷基+精氨酸抗利尿激素的研究显示，三种结构对肾靶向均不可少。几种糖基修饰的精氨酸抗利尿激素肾专属性比较研究表明，组织分布特性主要取决于糖分子，葡萄糖和甘露糖的肾脏特异性分布好。但是，到目前为止，肾脏中结合烷基糖甙的靶分子尚未确定。γ-谷氨酰多巴胺和N-酰基-L-谷氨酸-泼尼松龙系列前体药物遵循特异性活化的原理。他们对N-酰基-L-谷氨酸-泼尼松龙在大鼠肾同种异体移植中局部免疫抑制作用进行了研究，结果发现，治疗抑制后第7天没有炎症反应，不同于空白组和对照组分别出现的近曲小管炎和小血管炎，前体药物组的受体大鼠的存活时间为24天，明显高于另外两组(P＜0.001）。目前的研究已经证明，叶酸介导的造影剂、前体药物等不仅有很好的肿瘤靶向性，而且叶酸结合物还具有很好的肾靶向性。但是至今还未见到采用叶酸结合物达到肾靶向给药的研究报道。而且他指出，因为叶酸受体并不是唯一存在于肾脏，所以靶向的成功很大程度上取决于结合物的理化特性。

　　大分子载体肾靶向给药策略一般使用低分子量蛋白（LMWP）,这种蛋白一般分子量低于30000道尔顿。溶菌酶、核糖核酸、β2-球蛋白、轻链免疫球蛋白、生长因子、甲状旁腺激素等均属于此类蛋白。低分子蛋白作为载体具有一系列优点：具有药物连接的基团；重吸收机制可以使其在肾脏中特异性蓄积，而在其他部位没有蓄积；其理化性质决定了药物的理化性质；药物-LMWP结合物稳定，到肾脏分解为氨基酸，活性药物释出；为内源性蛋白，没有免疫原性。据介绍，药物可以通过胺键、酯键、酸敏感胺基、二硫基来连接LMWP。实验证明，通过二硫基连接的卡托普利-溶菌酶可以使卡托普利在小鼠肾中的浓度增加6倍，同时降低肾外的副作用；萘普生-L-乳酸-溶菌酶使萘普生在肾脏中的浓度增加了70倍，虽然同时发现其对前列腺E2的合成有抑制作用，但不影响对水和钠的排泄。

　　其他的肾靶向给药策略还有纳米粒和脂质体策略。据介绍，国外学者Manil等曾经制备了载有放线菌D的异丁基丙烯酸酯毫微粒，体外实验证明，肾小球膜对其细胞摄取率提高了5倍。Singh等将甲氨喋呤制备成单室Da1K29抗体偶联脂质体Da1K29-[（MTX）SUVs]，在与人的肾癌细胞系CaKi-1孵化时，Da1K29-[（MTX）SUVs]与细胞的结合率要比没有偶联（MTX）SUVs的Da1K29抗体高几倍。 (责任编辑：泉水)

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