关于胃肠道外药物的稳定性已有许多报道。 硫喷妥-γ-CD复合物的水溶液不仅在加速实验(40℃,75%RH)中稳定性高于硫苯妥钠,而且硫苯妥在兔血中与血清蛋白的结合率也被环糊精降低了。给兔子注射后没有观察到对药代动力学有影响[30]。 研究如何避免蛋白质变性的实验非常有趣。蛋白质溶液一旦变性就变浑浊,甚至蛋白质会沉淀出来。冷冻干燥的链激酶,尿激酶,生长激素若在注射前过早配成溶液很容易变浑浊。 乍一看,向蛋白质溶液中加入环糊精不会发生什么相互作用。通常蛋白质分子分子量很大(>50000Da),而且它们是亲水的,这些性质似乎与环糊精性质相反。但是,蛋白质和多肽含有芳香氨基,可以通过其疏水基团和环糊精反应。 常温下绵羊的生长激素在pH 7.6的缓冲液中是微溶的。在40%w/v的HPβ-CD水溶液中羊生长激素的浓度可达2.5mg/ml。使用该容液,吸收600ng的生长激素的时间只相当于使用纯缓冲溶液吸收相同量说需时间的1/3-1/4(如图8-3)[31]。 Interleukin-2要制成溶液剂很困难,因为其冻干粉再分散一般得不到澄清溶液。当HPβ-CD加入量低达0.5%时,可以得到完美澄清溶液,即使其中含有柠檬酸和蔗糖。 胰岛素溶液剂存在一个非常严重的问题,它很容易产生沉淀,尤其是在胰岛素自动泵中。为了避免蛋白质凝聚沉淀,给药器材需要经常清洗。牛胰岛素在pH 7.4的缓冲液和含有40%HPβ-CD的溶液中都易溶。常温下,溶于缓冲液的胰岛素在两周内就有析出,而溶于HPβ-CD中的储存一年仍能保持澄清[31]。 许多含有环糊精的非胃肠道给药制剂都能够避免或减少蛋白质的凝聚和沉淀。例如tiamulin fumarate-γ-CD(1:3)的注射液给兔子注射后,发现皮肤上没有出现过敏现象[32]。 环糊精在体内可以利用flurbiprofen保护红血球,使其免于溶血和变形。通过任何兔子的实验发现,β-CD保护全血的能力大于γ-CD。在兔子实验中β-CD对M.vastus lateralis 的刺激很小[33]。 处注射剂外,环糊精及其衍生物还可用于其他非胃肠道给药系统:如皮下注射前列腺素E1-α-CD(300μg/rat/d)微型渗透泵制剂的治疗作用相当于每天注射两次前列腺素E1-α-CD(300μg/rat)的疗效。两种制剂都使肾小球损害减少,并且减少抗原物质在肾小球中的沉积[34]。 肌肉注射用β和α-CD制备的氢化波尼松复合物混悬剂后,血药浓度要比注射氢化波尼松的单一混悬剂的高;药代动力学特性也发生了变化[35]。 |